Durata dell'immunit� umorale nei confronti di comuni antigeni virali e dei rispettivi vaccini

Giorgio Bartolozzi

Membro della Commissione Nazionale Vaccini

Indirizzo per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it

La guarigione da un'infezione o da una malattia virale o batterica pu� accompagnarsi a un'immunit� di lunga durata, che pu� essere presente per tutta la vita.

L'immunit� pu� essere sia umorale (cio� basata sugli anticorpi) sia cellulare (cio� basata sulle cellule T): dipende dal tipo di agente infettivo se la risposta � prevalentemente umorale (difterite, tetano, morbillo ecc.) o prevalentemente cellulare (varicella, ecc).

Gli studi a disposizione riguardano soprattutto l'immunit� umorale, di pi� facile rilievo. Uno dei punti ancora non sufficientemente chiari � la durata dell'immunit� umorale e il ruolo giocato dalle cellule B della memoria, dopo il superamento di un'infezione o di una malattia virale e parallelamente dopo la somministrazione di un vaccino.

Per chiarire questo problema � stata condotta una ricerca, basata sull'analisi longitudinale del titolo anticorpale specifico per antigeni virali (vaiolo, morbillo, parotite, rosolia, virus varicella-zoster e virus di Epstein-Barr) e per anatossine (tetano e difterite), in 45 soggetti per un periodo di oltre 26 anni (Amanna IJ, Carlson NE, Slifka MK. Duration of umoral immunity to common viral and vaccine antigens. N Engl J Med 2007;357:1903-15). Sono state inoltre misurate le cellule B della memoria, antigene-specifiche ed � stato confrontato il livello delle cellule B della memoria con i livelli corrispondenti di anticorpi.

I risultati sono stati sorprendenti: le risposte anticorpali antivirali sono risultate sistematicamente stabili, con una met� vita che � stata stimata di 50 anni per il virus varicella-zoster e di pi� di 200 anni per altri virus, come il morbillo e la parotite. La risposta anticorpale agli antigeni del tetano e della difterite si attenua invece pi� precocemente: la met� vita per il tetano � stata valutata in 11 anni e quella per la difterite in 19 anni.

Le cellule B della memoria vivono a lungo, ma non esiste una correlazione significativa fra numero di cellule B della memoria e livello anticorpale per 5 degli 8 antigeni studiati.

Tabella 1. Durata della produzione di anticorpi sierici antigene-specifici

Morbillo

La met� vita per il morbillo (41 soggetti che avevano superato la malattia o che erano stati vaccinati) � risultata elevatissima, perch� nell'arco di oltre 20 anni il livello anticorpale � rimasto praticamente immutato: da qui la valutazione elevatissima della met� vita: 3014 anni. Sulla base di questi rilievi, alla domanda: �quanto dura l'immunit�?� o �bisogna fare un richiamo a distanza di qualche decennio?� la risposta �:

1. La malattia o la vaccinazione conferiscono un'immunit� che dura tutta la vita

2. Non � necessario fare alcun richiamo

Parotite

La met� vita per la parotite in soggetti che avevano avuto la malattia o che erano stati vaccinati � risultata essere altrettanto elevata, corrispondendo a 542 anni, senza dimostrare una significativa riduzione (vedi figura 1).

Figura 1. Risposta anticorpale dopo infezione virale o vaccinazione con antigeni proteici. Risultati dell'analisi longitudinale del titolo sierico degli anticorpo verso 8 antigeni in 45 soggetti. La parte ombreggiata delle figure rappresenta il cut-off fra i titoli sierici sieropositivi e sieronegativi. La linea punteggiata il livello del correlato di protezione, quando questo sia stato determinato. EU = unit� ELISA e IU = unit� internazionali.

Rosolia

La met� vita degli anticorpi antirosolia � stato determinato in 114 anni, con una non significativa velocit� di diminuzione.

Virus di Epstein-Barr e varicella zoster

In contrasto con le infezioni virali acute, le infezioni latenti e croniche, possono persistere o possono riattivarsi dopo uno stato di latenza. 37 di 45 soggetti (82%) erano sieropositivi per il virus di Epstein-Barr: essi mantennero livelli anticorpali elevati e immodificati per tutta la vita (met� vita di 11.552 anni). Tutti i 45 soggetti furono positivi per le risposte anticorpali al virus VZ, pur mostrando una frequente fluttuazione. Il livello degli anticorpi diminu� molto lentamente con una met� vita dopo 50 anni.

Tetano e difterite

Titoli superiori a 0,01 UI di anticorpi antitetano per mL sono considerati protettivi. Gli anticorpi tetano-specifici diminuirono rapidamente, per cui la met� vita � stata riscontrata di 11 anni.

Gli anticorpi antidifterite a titoli superiori a 0,01 UI/ml sono considerati protettivi; anche essi si ridussero rapidamente, con una met� vita di 19 anni. Questi risultati suggeriscono che il mantenimento degli anticorpi � fortemente influenzato dalla natura dell'antigene: le proteine del tetano e della difterite elicitano risposte anticorpali quantitivamente inferiori a quelle osservate dopo infezione virali.

Cellule della memoria e associazione con i livelli anticorpali

Tutte le teorie sulle cellule della memoria concordano sull'assunto che esiste una correlazione fra le cellule B della memoria e i livelli anticorpali.

Da questa pubblicazione risulta che le cellule B della memoria hanno lunga vita. Studi precedenti avevano mostrato che entro un mese dalla vaccinazione, il numero delle cellule B della memoria nella circolazione corrisponde alla frequenza delle cellule B della memoria osservate nei compartimenti linfoidi, come nella milza.

Gli Autori di questa pubblicazione hanno confrontato le cellule B della memoria con i corrispondenti titoli anticorpali sierici verso gli 8 antigeni. Una significativa correlazione fra livello delle cellule B della memoria e livello anticorpale � stato notato dopo l'infezione acuta del morbillo, della parotite e della rosolia. Ma manca una correlazione significativa fra cellule B della memoria e anticorpi verso il virus varicella-zoster e il virus di Epstein-Barr o per gli antigeni del tetano e della difterite. Le cellule B della memoria sono risultate un cattivo predittore del livello degli anticorpi sierici.

Questi reperti suggeriscono che il rifornimento da parte delle cellule B della memoria di plasmacellule dalla vita breve � difficile che rappresenti un meccanismo universale per il mantenimento degli anticorpi.

Discussione

Le risposte anticorpali all'infezione da virus vivi hanno una met� vita superiore ai 50 anni o pi�; in contrasto gli antigeni proteici del tetano e della difterite che inducono un livello anticorpale che diminuisce relativamente in poco tempo.

Sebbene i titoli delle risposte anticorpali, indotte dalla vaccinazione, siano pi� basse di quelle determinate dalla malattia naturale, un'analisi approfondita suggerisce che per l'immunit� verso morbillo, parotite e rosolia la memoria sierologica dopo vaccinazione pu� essere simile all'infezione naturale. Per questo sono necessari ulteriori studi per valutare il mantenimento del livello anticorpale nei soggetti vaccinati, specialmente nelle condizioni attuali nelle quali sono eccezionali i richiami esogeni naturali.

Considerazioni personali

Le lettura di questa pubblicazione ha infiniti agganci con la quotidiana applicazione delle vaccinazioni. Gli spunti di riflessione sono molto numerosi e ci aiutano a chiarire alcuni punti in precedenza di difficile comprensione.

Una prima differenza netta fra le malattie infettive virali naturali, comprese le vaccinazioni del morbillo, parotite e rosolia da un lato e le vaccinazioni contro tetano e difterite dall'altro: le prime si accompagnano a un'immunit� che dura molto al di l� della durata di una vita umana (114, 542, 3014 anni di met� vita), mentre la met� vita degli anticorpi indotti dalla vaccinazione contro il tetano e la difterite si abbassa a 11 e 19 anni rispettivamente.

Da un punto di vista pratico non sottoporremo a richiami, dopo le prime due dosi, n� il morbillo, n� la parotite, n� la rosolia, mentre dovremo impegnarci di pi� per richiamare l'immunit� contro il tetano e la difterite. Un altro punto di grande importanza: il mancato rapporto fra numero delle cellule della memoria e livello anticorpale: ma questo tutti noi lo sapevamo.

Per l'epatite B, nonostante il mancato riscontro di anticorpi protettivi in circolo (anticorpi anti-HBs), la somministrazione di un richiamo evoca una reazione anamnestica di grande rilievo, dimostrando la presenza di cellule B della memoria pronte a rispondere all'antigene, indipendentemente dal livello anticorpale.

Nella pubblicazione non se ne parla, ma di sicuro la presenza di uno o di un altro adiuvante del vaccino ha grande importanza per condizionare non solo l'entit� ma anche le modalit� di risposta anticorpale. Oggi sappiamo che l'adiuvante influenza il contatto dell'antigene con il toll like receptor, al quale si deve l'attivazione della cascata delle risposte aspecifiche e specifiche all'antigene. Il toll like receptor e la sua attivazione dirigono la complessa orchestra delle difese immunologiche umorali e cellulari.

Lavori, come quello sopra riportato, fanno venir la voglia di allargare le esperienze ad altre infezioni e ad altri vaccini, prime fra tutte l'influenza, l'epatite B e i vaccini polisaccaridici.

Molte delle tessere del puzzle dell'immunit� hanno trovato il loro posto, ma ancora non si riesce a vedere bene l'immagine, specialmente in alcuni fondamentali particolari. Speriamo che il futuro scientifico ci aiuti a capire.