Fegato grosso e grasso: poche diagnosi a cui pensare
1U.O.C di Pediatria e Neonatologia, Azienda Ospedaliera di Ravenna;
2Scuola di Specializzazione in Pediatria, Universit� di Ferrara;
3Pediatria di Famiglia, Faenza;
4U.O. di Medicina Molecolare, Azienda Ospedaliera Stella Maris di Pisa;
5UO di Gastroenterologia Pediatrica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Universit� di Pisa, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana
Indirizzo per corrispondenza: federico.marchetti@ausl.ra.it
Large and fatty liver: few diagnoses to think of
Key words
Hypertransaminasemia, Glycogen storage disease type IX, Molecular analysis, Case report
Abstract
The case of an 8-year-old girl with an isolated hypertransaminasemia asymptomatic without cholestasis and with moderate hypercholesterolemia and hepatomegaly with steatosis and glycogen storage in biopsy is described. Once excluded the commonest causes of hypertransaminasemia, because of hepatosteatosis, the differential diagnosis is between a possible Wilson�s disease and glycogen storage disease VI and IX. Genetic research has revealed a glycogen storage disease type IX from mutation of PHKB gene. This mutation is associated with a good prognosis and it may cause hepatic fibrosis only very rarely. Molecular analysis allows accurate diagnosis where enzymology is uninformative and identifies the pattern of inheritance permitting counselling and family studies.
Caso clinico
La storia pregressa
Sara (nome di fantasia) � una bambina di 8 anni, nata a termine da taglio cesareo. All�anamnesi patologica remota non emergono particolari problemi; accrescimento ponderale regolare al 25-50� centile, crescita staturale con deflessione dal 50 al 10� centile verso i 3 anni di et�, poi regolare al 10� centile. Nella norma le tappe dello sviluppo psico-motorio, salvo modesto ritardo di deambulazione autonoma (iniziata a 18 mesi). Nell�anamnesi familiare si segnala ipercolesterolemia nel ramo paterno.
All�et� di 5 anni, in occasione di esami ematici eseguiti in corso di sindrome influenzale, riscontro di iniziale lieve ipertransaminasemia (ALT 72 U/L, AST 71 U/L), che si � confermata ai controlli successivi con valori massimi di ALT 291 U/L e di AST 668 U/L associata al riscontro clinico di una epatomegalia significativamente rilevante. Nella norma la funzionalit� epatica (assetto coagulativo, protidemia e protidogramma normali). Non vi � mai stato riscontro di incremento degli indici di colestasi (GGT e bilirubina totale e frazionata nella norma). Le CPK erano nella norma.
All�ecografia epatica veniva evidenziato un quadro di fegato iperecogeno con significativa epatomegalia.
Erano state escluse le cause di ipertransaminasemia dovute a: una infezione cronica da virus epatotropi (HAV, HBV, HCV, EBV, CMV), alla malattia celiaca, a una tiroidopatia, alla fibrosi cistica. Gli indici di flogosi erano nella norma, non era presente ipergammaglobulinemia; gli autoanticorpi evidenziavano una lieve positivit� degli anticorpi anti-muscolo liscio.
Ceruloplasmina e rame sierico erano nella norma, cos� come l�emogasanalisi, l�ammoniemia, il lattato, gli acidi organici urinari e gli aminoacidi plasmatici, l�acido urico, l dosaggio dell�ACTH e della cortisolemia. La valutazione della curva da carico di glucosio e del profilo glicemico, anche dopo digiuno, non avevano evidenziato alterazioni di rilievo.
Data la persistenza dell�ipertransaminasemia era stata eseguita presso un centro di III livello la biopsia epatica con riscontro di una lieve fibrosi degli spazi portali e di steatosi micro e macrovacuolare a carico del 15% degli epatociti, aventi un citoplasma ricco di glicogeno.
Nel sospetto di una glicogenosi di tipo VI da difetto di fosforilasi, era stata eseguita l�indagine genetica per la ricerca delle alterazioni del gene PYGL, risultata tuttavia negativa.
La diagnosi definitiva non era stata formalizzata e, nei tre anni successivi, i controlli periodici avevano sempre confermato la persistenza dell�ipertansaminasemia con discreta epatomegalia, con condizioni cliniche generali di benessere, senza rilievo di ipoglicemia.
La diagnosi
Sara giunge alla nostra attenzione con l�obiettivo di poter arrivare a definire la causa dell�ipertransaminasemia.
Alla nostra prima visita � in buone condizioni generali. E� in sovrappeso (BMI all�80� percentile), e l�unico riscontro obiettivo di rilievo risulta essere appunto l�epatomegalia di consistenza dura, con margini non bene definiti, stimabile (grazie all�esame ecografico) a livello dell�ombelicale traversa, in assenza di splenomegalia.
Il quadro era quello di una sindrome citolitica cronica pura, ovvero di un�ipetransaminasemia isolata, associata al rilievo �macro e microscopico� di un�epatomegalia steatosica con lieve fibrosi e depositi di glicogeno intracellulari. Alla luce di questi elementi, i passi successivi hanno previsto fondamentalmente di nuovo la rivalutazione dei principali quadri di malattia da accumulo; in particolare la normalit� del fibrinogeno sierico, dell�emocromo, dell�assetto marziale, del protidogramma (e dell�alfa-1 antitripsina), del rame sierico, della ceruloplasmina e della cupruria (oltre che l�assenza dell�anello di Kaiser-Fleischer alla valutazione oculistica) hanno consentito facilmente di escludere le epatopatie secondarie all�accumulo del fibrinogeno, alla Sindrome di Schwachmann-Diamond, all�emocromatosi, al deficit di alfa 1 anti-tripsina ed alla malattia di Wilson. Il riscontro di una lieve ipercolesterolemia (LDL 169 mg/dl, HDL 45 mg/dl, trigliceridi 129 mg/dl), ha consentito l�esclusione di un quadro secondario ad un deficit di lipoproteina B.
In considerazione dei depositi di glicogeno a livello epatocitario documentati dalla pregressa biopsia, alla luce anche della negativit� in particolare della malattia di Wilson, � stata riconsiderata come prima ipotesi diagnostica la glicogenosi. Nell�ambito delle glicogenosi, in riferimento alla storia clinica di Sara, la pregressa esclusione dal punto di vista genetico della glicogenosi di tipo VI ci ha portato a considerare esclusivamente la forma di tipo IX da difetto di fosforilasi chinasi.
L�indagine genetica in tal senso ha documentato la presenza di una mutazione in omozigosi del gene PHKB (a carico della subunit� beta) confermata dal riscontro della mutazione in eterozigosi in entrambi i genitori, confermando quindi il sospetto diagnostico.
Il dosaggio della vitamina D � risultato basso (10,4 mcg/l) con evidenza alla densitometria ossea di una quadro di osteopenia (z score: -2 DS).
La prognosi e il follow-up
La glicogenosi di tipo IX secondaria a mutazione del gene PHKB risulta essere associata a una prognosi fondamentalmente favorevole e molto raramente pu� essere causa di un quadro evolutivo di fibrosi epatica. Sara dovr� eseguire controlli laboratoristici annuali per valutare l�andamento delle transaminasi e la funzionalit� epatica e un follow-up mediante indagine elastometrica (Fibroscan�) per valutare la componente fibrotica epatica e il suo andamento nel tempo.
Il deficit di vitamina D e il quadro di osteopenia riscontrati, note in diverse forme di glicogenosi, richiederanno invece una supplementazione con vitamina D e calcio, con la rivalutazione della densitometria ossea.
La lieve ipercolesterolemia, ascrivibile sia alla patologia da accumulo che teoricamente anche alla sola ipercolesterolemia familiare del gentilizio paterno (vista l�assenza di ipertrigliceridemia che pu� essere presente nella glicogenosi), sar� trattata esclusivamente con un programma dietetico che riduca il rischio di un incremento ponderale e che preveda l�esclusione di alimenti ricchi di colesterolo.
Discussione
L�ipertransaminasemia rappresenta una delle alterazioni di laboratorio con cui spesso il pediatra si trova a confrontarsi. Si parla di ipertransaminasemia lieve in caso di incremento ≤ 2 x N, moderata da 2 a 10 x N e severa/marcata per incremento ≥ 10 x N. Un quadro transitorio e di entit� lieve/moderata � frequente in occasione di comuni infezioni virali, mentre una persistenza di elevati valori di transaminasi richiede sempre un�indagine accurata in quanto potenziale espressione di patologie severe1,2.
L�ipertransaminasemia, transitoria o persistente, va sempre valutata, ai fini di un corretto inquadramento diagnostico, nell�ambito dei quadri riportati nel Box 11.
Il quadro di Sara, data la presenza di un persistente e asintomatico aumento delle transaminasi (con valori tra 2 e 10 volte la norma) in assenza di alterazione degli indici di colestasi, rientrava nell�ambito di una sindrome citolitica cronica pura, espressione di un danno isolato e persistente a carico dell�epatocita. Le cause della sindrome citolitica cronica pura sono riportate nella Tabella I3.
Tabella
Nel
nostro caso, in particolare, il quadro di glicogenosi risultava
altamente probabile in considerazione sia dell�esclusione delle
altre cause pi� comuni di danno epatocitario che soprattutto
dell�evidenza istologica di depositi di glicogeno
intraepatocitari con aspetti di iniziale fibrosi. Le GSD di
tipo IX (cos� come quella di tipo IV) tendono ad esordire
nella prima infanzia (tra 1 e 5 anni di vita) con un�epatomegalia
di solito marcata, associata ad un lieve-moderato rialzo degli enzimi
epatici, del colesterolo e trigliceridi2,4. Pu�
essere presente ipotonia muscolare e ritardo di crescita; in caso di
digiuno prolungato possono inoltre verificarsi episodi di
ipoglicemia2,4. Raramente � presente una acidosi
lattica e un aumento dell�acido urico. La storia
naturale della malattia epatica nelle GSD di tipo IX e anche di tipo
VI � favorevole nella stragrande maggioranza dei casi e solo
eccezionalmente vi � l�evoluzione in un quadro di severa
fibrosi epatica. Non occorre di solito alcun accorgimento specifico
se non l�osservazione della crescita. La dieta deve essere
libera, con pasti relativamente frequenti. Nei rarissimi casi di
bambini che hanno un significativo rallentamento della crescita e/o
episodi di ipoglicemia si pu� pensare, nei primi anni di vita,
ad una enterale notturna con carboidrati complessi (ad es. con la
maizena). Nello
specifico della glicogenosi di tipo IX la prevalenza stimata �
di circa 1 caso su 100.000 nati, ed � causata da un deficit di
fosforilasi chinasi (PhK), enzima che svolge un ruolo chiave nella
regolazione della glicogenolisi. La PhK si compone di quattro copie
di ciascuna delle quattro subunit� (alfa, beta, gamma,
calmodulina) codificate da geni che mappano su cromosomi diversi e
che sono espresse in modo diverso dai tessuti. La GSD IX comprende in
realt� un gruppo di difetti congeniti clinicamente e
geneticamente eterogenei5-7 tra cui: GSD
da deficit di PhK epatica: forma pi� comune secondaria
alla mutazione dei geni PHKA2 e PHKG2, codificanti per le isoforme
epatico-specifiche delle subunit� alfa e gamma della PhK
(rispettivamente a trasmissione X linked ed autosomica recessiva); GSD
da deficit di PhK muscolare: molto rara, secondaria alla
mutazione dei geni PHKA1 e PHKG1, codificanti per le isoforme
muscolo-specifiche delle subunit� alfa e gamma del PhK (fino
ad ora sono note solo mutazioni del gene PHKA1 a trasmissione
X-linked); GSD
da deficit di PhK epatica e muscolare: secondaria alla mutazione
del gene PHKB (codificante per la subunit� beta della PhK), a
trasmissione autosomica recessiva. Nel corso
degli ultimi anni si � resa sempre pi� evidente la
variabilit� fenotipica della GSD di tipo IX e questa sembra
essere discretamente correlata alle specifiche mutazione genetiche
che determinano il difetto di PhK6. La mutazione del gene PHKB,
riscontrata nella nostra bambina, dalla prevalenza attualmente ancora
poco nota, pur presentando un coinvolgimento epatico e muscolare pu�
anche non determinare un incremento dei valori di CPK e presenta di
solito un quadro fenotipico di grado lieve6. Al contrario
un fenotipo severo sembra essere associato alla mutazione PHKG2,
mentre la mutazione PHKA2 presenta una espressivit� fenotipica
variabile6. Per
quanto riguarda il riscontro di un�alterata mineralizzazione
ossea, complicanza nota nelle glicogenosi, questa � dovuta a
meccanismi fisiopatologici ancora poco noti e non chiaramente
correlabili n� ad alterazioni nei meccanismi di omeostasi di
calcio e fosforo, n� a diretti danni d�organo7. Nella
storia di Sara il lungo e a tratti difficile iter diagnostico, pone
alcuni riflessioni su un necessario tentativo di semplificazione
nell�approccio da seguire di fronte ad un caso di sindrome
citolitica cronica pura con epatomegalia marcata e steatosi epatica.
In questi casi vanno pensate ed escluse in prima istanza la malattia
di Wilson e le forme possibili di glicogenosi con interessamento
epatico (III, VI, IX) che a volte possono presentarsi anche con il
solo riscontro (per quanto riguarda la tipo VI e IX) di una
ipertransaminasemia ed epatomegalia con steatosi, senza altra
rilevante sintomatologia associata. L�attuale disponibilit�
delle indagini molecolari per i difetti del gene della PhK pu�
essere di valido aiuto per arrivare ad una precisa definizione della
diagnosi, secondo alcuni autori risparmiando indagini invasive7.
La nota correlazione genotipo/fenotipo per alcuni dei difetti del
gene PhK pu� consentire inoltre di meglio caratterizzare la
futura evoluzione clinica (nella maggioranza dei casi benigna),
aspetto di fondamentale importanza, come nel nostro caso, anche per
le informazioni da dare ai genitori. Bibliografia Maggiore
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Sindrome citolitica pura (acuta e cronica): � caratterizzata da un aumento delle transaminasi con valori di gamma GT normali. Espressione di un danno a carico dell�epatocita con risparmio del colangiocita, le forme acute vedono un marcato incremento delle transaminasi (≥ 10 volte il valore massimo di norma) e talvolta delle gammaGT (max ≤ 2 x N) e risultano essere quadri sintomatici potenzialmente associati ad insufficienza epatica acuta (epatite acuta infettiva/autoimmune o epatite acuta tossica). Nella forma cronica l�incremento delle transaminasi risulta essere invece meno marcato (valori in genere compresi tra 2 e 10 x N) ed i valori di gamma GT sono sempre normali; tipicamente si tratta di forme asintomatiche o paucisintomatiche con riscontro dell�ipertransaminasemia occasionale.
Sindrome citolitica mista (acuta e cronica): � l�espressione di un danno a carico dell�epatocita e del colangiocita. La forma acuta, solitamente sintomatica, � caratterizzata da un�improvvisa e marcata elevazione delle transaminasi (≥ 10 x N) e delle gamma GT (≥ 5 x N), mentre nelle rare forme croniche, tipicamente paucisintomatiche (prurito isolato, ma frequente riscontro di un�epatomegalia di consistenza aumentata espressione della malattia epato-biliare), l�aumento di transaminsasi e gamma GT � compreso tra valori 2 e 10 x N.BOX 1. L�esplorazione bioumorale del fegato Conclusioni