Linfoadenite laterocervicale tubercolare: terapia medica, chirurgica ed effetti paradossi

Gianluca Tornese, Antonino Tedeschi¹, Daniela Codrich², Clara Fabris³, Federico Marchetti

Clinica Pediatrica, IRCCS �Burlo Garofolo�, Trieste

¹Unit� Operativa di Pediatria, Azienda Ospedaliera �Bianchi-Melacrino-Morelli�, Reggio Calabria

²Dipartimento di Chirurgia Pediatrica, IRCCS �Burlo Garofolo�, Trieste

³Settore di Microbiologia Polmonare, Ospedale di Cattinara, Trieste

Indirizzo per corrispondenza: tornese@burlo.trieste.it

Laterocervical tubercular lymphadenitis: medical tratment, surgery and paradoxical upgrading reaction

Key words

Tuberculosis; Laterocervical lymphadenitis; Paradoxical upgrading reaction; Atypical

Summary

We report a case of a 1-year-old girl with persistent fever and enlargement of laterocervical lymph nodes on the left side, fluctuant and with erythematous overlying skin. A positive Mantoux skin test first (induration of 20 mm in 72 hours) and then the DNA amplification by polymerase chain reaction (PCR) and the culture confirmed the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis complex, in particular M. bovis. Nonetheless, after 1 month of standard mycobacterial regimen (isoniazid, rimpaficin, ethambutol, pyrazinamide), she developed new lymph nodes on the same and on the opposite side, apart from the residual ones. She underwent surgery three times (excision of a lymph node, incision and drainage of the others) for the definitive diagnosis and for the excessive enlargement of the nodes with risk of compression of underlying structures and diffusion. A drug resistance was ruled out by antibiogram. Paradoxical upgrading reaction (PUR) to the therapy offer a plausible explanation for this phenomenon, and this is supported by a prompt answer to steroids.

Caso clinico

Ines � una bambina di 1 anno in ottima salute, che viene ricoverata per la comparsa di febbre persistente (38-5-39�C) con tumefazione linfonodale sottomandibolare sinistra. Questa tumefazione risulta fluttuante, di aspetto colliquativo, e la cute sovrastante � eritemato-violacea. In quanto linfoadenopatia asimmetrica con aspetti di colliquazione, e soprattutto per il caratteristico eritema roseo-violaceo, viene eseguita subito una introdermoreazione di Mantoux che risulta francamente positiva (gi� a 12 h 20 mm di infiltrato ed eritema - a 72 h 20 mm di indurimento e 30 mm di eritema). Gli esami di laboratorio mostrano una leucocitosi linfomonocitaria (GB 22.950/mm³ - L 8721/mm³ - M 2226/mm³), lieve anemia (Hb 9,3 g/dl), indici di flogosi elevati (VES 84 mm/h, PCR 4.2 mg/dl). L'RX torace esclude la presenza di alterazioni parenchimali focali. Non sono evidenziabili altre localizzazioni dell'infezione tubercolare. Gli anticorpi anti-bartonella, anti-EBV, anti-toxoplasma risultano negativi, mentre gli anticorpi anti-CMV sono positivi.

Le caratteristiche della linfoadenite erano fortemente indicative per una forma da micobatteri, tubercolare (MBT) (pi� rara) o non tubercolare (MNTB) (relativamente molto pi� frequente). La forte positivit� della Mantoux ha fatto pensare che si potesse trattare di una forma da MBT. E' stata pertanto iniziata la terapia medica standard per adenite tubercolare con quattro farmaci: isoniazide (12,5 mg/kg in unica somministrazione), rifampicina (10 mg/die in 2 somministrazioni), etambutolo (12,5 mg/kg in 2 somministrazioni), pirazinamide (30 mg/die in unica somministrazione).

Vi � stata un'iniziale remissione della febbre, un miglioramento dei parametri di laboratorio e delle condizioni generali, mentre non si sono modificate le caratteristiche del linfonodo interessato. Vista la persistenza della tumefazione con tendenza ad un'iniziale colliquazione si � deciso di eseguire l'incisione e il drenaggio della tumefazione linfonodale; il materiale ottenuto ha confermato, con l'amplificazione del DNA con PCR la presenza di micobatteri appartenenti al complesso Mycobacterium tuberculosis (MTB). La bambina � stata dimessa con l'indicazione di proseguire la terapia con i quattro farmaci.

A domicilio dopo pochi giorni vi � la comparsa di una tumefazione anche nei linfonodi sottomandibolari controlaterali: a sinistra la bambina presenta un pacchetto linfonodale angolo-sottomandibolare con cute sovrastante eritemato-violacea e tramite fistoloso nel punto in cui era stata drenata (Figura 1); a destra si evidenzia una tumefazione di circa 4 cm con cute eritemato-violacea (Figura 2).

Si decide per il ricovero. Gli esami mostrano ancora una linfomonocitosi, Hb 10 g/dl, anticorpi anti-CMV, IgG positivi e IgM negativi. La ricerca dell'antigene pp65 del CMV con immunofluorescenza indiretta risulta positiva, ma a bassa carica (infezione non attiva). Viruria per CMV negativa. Le indagini rivolte ad escludere una condizione di immunodeficienza risultano negative: non vi � linfopenia, le immunoglobuline risultano nella norma cos� come le sottopopolazioni linfocitarie; viene negata l'infezione da HIV.

Viene aggiunta in terapia la clindamicina (per supposta sovrainfezione batterica) e il cortisone per 10 giorni e si assiste ad una chiara riduzione di entrambe le tumefazioni. Viene proseguita la terapia antitubercolare.

Figura 1. La freccia indica la sede del primo linfonodo ingrandito dov'� visibile il tramite fistoloso nel punto di drenaggio; subito sopra il pacchetto linfonodale angolo-sottomandibolare fluttuante con cute sovrastante �rosso-lilla� comparso a circa 1 mese dall'avvio della quadruplice terapia antitubercolare.

Dopo circa 3 settimane Ines ha di nuovo la febbre e la ricomparsa delle tumefazioni linfonodali bilateralmente, con alterazione della cute sovrastante, di nuovo con aumento degli indici di flogosi. Viene nuovamente ricoverata.

Nell'ipotesi di una farmacoresistenza del MTB � stata aggiunta in terapia la ciprofloxacina (25 mg/kg/die). L'ecografia evidenzia in sede laterocervicale bilateralmente multiple grossolane tumefazioni linfonodali, rotondeggianti, ipoecogene, alcune delle quali con aspetti colliquativi nel contesto; le pi� superficiali (con livello ipo/iperecogeno nel contesto) superano la fascia cervicale portandosi nel tessuto sottocutaneo; il tessuto sottocutaneo presenta diffusa disomogeneit�, a margini sfumati, in prossimit� delle tumefazioni linfonodali, in particolare nei settori pi� anteriori e craniali.

La mancata risposta alla terapia medica, il quadro ecografico e l'obiettivit� eclatante, con tumefazioni che aumentano giornalmente di dimensioni e la cui cute sovrastante tende alla fistolizzazione imminente rendono obbligatoria l'opzione chirurgica. All'incisione vi � fuoriuscita di abbondante materiale necrotico e caseoso; viene asportato un linfonodo sottomandibolare sinistro; le strutture anatomiche risultano per� completamente sovvertite e non pare opportuno procedere all'asportazione di ulteriori linfonodi, vista la difficolt� a distinguere le strutture anatomiche e l'alto rischio di lesione delle strutture nervose. Viene posizionato drenaggio dal quale vengono effettuati lavaggi con rifamicina locale.

Figura 2. Tumefazione fluttuante di circa 4 cm con cute eritemato-violacea comparsa in sede controlaterale a circa un mese dall'inizio della quadruplice terapia antitubercolare.

L'esame istologico condotto sul linfonodo sottomandibolare sinistro ha indicato una linfoadenite cronica granulomatosa necrotizzante polifocale a impronta gigantocellulare con fenomeni di flogosi dei tessuti molli circostanti; i test immunoistochimici per l'evidenziazione di bacilli alcool-acido resistenti sono risultati positivi (positivit� focale); negativa, invece, la ricerca di anaerobi sull'essudato. La PCR ha confermato trattarsi di un micobatterio tubercolare.

L'esame colturale con relativo antibiogramma ha messo in evidenza un Mycobacterium tuberculosis complex con resistenza alla sola pirazinamide (quindi NON multiresistente) e che ai test biochimici � risultato essere un Mycobacterium bovis.

Nei giorni successivi Ines viene sottoposta ad altri 2 interventi chirurgici di pulizia e drenaggio, sempre per l'espansione lenta ma progressiva di nuove tumefazioni ed la tendenza alla fistolizzazione spontanea. Nell'ipotesi di una reazione paradossa di aumento (PUR) ha iniziato terapia con Prednisone (1 mg/kg/die) con regressione totale delle tumefazioni residue e nessuna tendenza alla fistolizzazione spontanea.

Ines ha sospeso la terapia con ciprofloxacina e a 2 mesi dall'inizio della quadruplice terapia ha interrotto la somministrazione di pirazinamide (comunque non efficace) ed etambutolo, mentre ha proseguito con isoniazide e rifampicina per un periodo complessivo di 6 mesi.

Discussione

La tubercolosi dei linfonodi superficiali (scrofola) � la forma pi� frequente (70%) di TBC extrapolmonare nei bambini. Un interessamento dei linfonodi superficiali laterocervicali, consensuale o da diffusione retrograda, si pu� avere solo nelle forme severe di infezione tubercolare ed � rarissimo nella nostra pratica comune, mentre nei Paesi in via di sviluppo (dove la carica infettante � molto maggiore, le disseminazioni bacillari, anche discrete, sono comuni, e l'interessamento linfonodale ilomediastinico della tubercolosi primaria pu� essere massivo) la presenza di una tumefazione linfonodale laterocervicale � considerata gi� clinicamente suggestiva di tubercolosi.

Una localizzazione primaria ai linfonodi superficiali (sottomandibolari o laterocervicali, solitamente) con tendenza alla suppurazione si pu� invece avere per la variet� bovina del Mycobacterium tubercolosis, ovvero il Mycobacterium bovis, storicamente causata dall'assunzione di latte vaccino non pastorizzato infetto. Anche questa forma � ormai molto rara nella nostra realt� per la diffusione della pratica vaccinale degli animali da latte.

I micobatteri pi� spesso in causa nelle adeniti superficiali sono invece i micobatteri atipici o non tubercolari (M. kansasii, M. avium, M. scrofulaceum, M. marinum�).

Ci siamo posti alcune domande sui problemi che questo caso insolito ci ha presentato.

1. Si tratta di un micobatterio tipico o atipico?

In presenza di una linfoadenite monolaterale suppurativa con aspetto cutaneo rosso-violaceo, in termini di frequenza, l'eziologia da micobatterio atipico (MNTB) era senza dubbio la prima ipotesi da prendere in considerazione (Box 1) e in tal caso il trattamento indicato sarebbe stato chirurgico tout court e/o associato a terapia medica specifica^1,2. Ma la forte positivit� della Mantoux (20 mm di indurimento e 30 di eritema) mettevano fortemente in dubbio l'eziologia da MNTB. L'intradermoreazione con PPD tubercolinica rimane il test pi� sensibile (sebbene poco specifico) per ricercare un'infezione tubercolare, soprattutto nei pazienti immunocompetenti e non vaccinati con BCG. Solitamente si considera che la PPD tubercolinica dia risultati negativi o debolmente positivi nei casi di infezione da MNTB, e invece francamente positivi nei casi di infezione da MTB³. Nei casi dubbi, � possibile utilizzare anche PPD specifiche per i MNTB pi� comuni, ma nella pratica comune questi sono poco utilizzati perch� molto costosi e di difficile reperibilit�.

Ovviamente la diagnosi di certezza si pu� avere soltanto ricercando il micobatterio sul materiale ottenuto per puntura del linfonodo o con la classica coltura (che per� ha per contro una latenza di risposta incompatibile con una terapia pronta ed efficace, dovuta ad una crescita del micobatterio che pu� impiegare fino a 8 settimane) oppure con DNA espanso mediante PCR e valutato con sonda DNA (con risposta molto rapida)⁴. Entrambe queste analisi condotte nel seguito della storia hanno definitivamente appurato che l'agente in questione era un micobatterio tubercolare, appartenente al complesso del Mycobacterium tuberculosis⁵ (Tabella I).

Nell'ambito delle linfoadenopatie asimmetriche, caratterizzate in ogni caso da qualche elemento flogistico, � utile distinguere nettamente 2 forme:

1. Quelle a rapida colliquazione (adenoflemmone) da piogeni (streptococciche, stafilococciche a partenza tonsillare), molto dolenti, acute, limitate ai primi anni di vita e peraltro sempre meno frequenti; devono essere trattate con terapia antibiotica (essenzialmente antistafilococcica) controllando ecograficamente lo stato di colliquazione per cui � possibile giungere anche al drenaggio chirurgico;

2. Quelle a colliquazione discreta e tardiva, subacute, che possono essere poco dolenti o dolenti solo all'inizio; in questo caso le ipotesi da considerare sono le seguenti (di cui le pi� frequenti sono le prime due):

• malattia da graffio di gatto (Bartonella henselae) presenza di un gatto in casa, riscontro di un granuloma di inoculazione;

• adenite da micobatteri non tubercolari (MNTB) segni di flogosi discreti, molto meno netti rispetto alle adeniti suppurative, ma pi� netti rispetto all'adenite da Bartonella; colliquazione pi� estesa e pi� precoce; inizialmente i linfonodi non sono coperti da cute eritematosa ma nella maggior parte, andando incontro a suppurazione dopo alcune settimane, si ha colliquazione centrale e la cute sovrastante diventa eritematosa e sottile;

• adenite tubercolare rara o rarissima, quasi sempre dovuta nella nostra realt� a localizzazione sottomandibolare e/o laterocervicale da Mycobacterium bovis, da latte vaccino non in regola con i controlli veterinari; evoluzione lunga con colliquazione tardiva

• adenite a eosinofili forma allergica, in genere secondaria a puntura di insetto nell'area drenata dal linfonodo.

Nella pratica comune per dirimere il dubbio diagnostico si eseguono l'intradermoreazione di Mantoux e il dosaggio degli anticorpi anti-Bartonella.

L'intradermoreazione con la PPD tubercolinica d� risultati negativi o debolmente positivi nei casi di infezione da MNTB, francamente positivi nei casi di infezione da MTB. Sono disponibili anche PPD specifiche per i MNTB pi� comuni, e sarebbe conveniente testare le diverse PPD valutandone comparativamente il grado di positivit� (un certo grado di cross-reattivit� tra micobatteri � in genere presente); nella pratica comune le PPD per MNTB sono molto costose e di difficile reperimento.

In caso di forte positivit� della Mantoux, quindi, si propender� per un'adenite tubercolare ed � indispensabile eseguire l' RX del torace.

Se la Mantoux � dubbia o debolmente positiva, bisogna sospettare una forma da MBNT. Se la Mantoux � negativa, pu� essere ancora un'adenite da MNTB (testare se possibile la PPD NTB), ma anche una malattia da graffio di gatto (dosare anticorpi anti-Bartonella) o una toxoplasmosi (sebbene questa non presenti segni flogistici; dosare anticorpi anti-Toxoplasma). Una diagnosi differenziale pi� sicura tra MTB e MNTB pu� essere fatta su materiale ottenuto per puntura del linfonodo sul DNA espanso mediante PCR e valutato con sonda DNA.

Nell'adenite da Bartonella, il trattamento d'elezione � l'attesa e il trattamento antibiotico (rifampicina, azitromicina, trimetoprim-sulfamide), mentre in quella da micobatteri l'intervento d'elezione � la rimozione chirurgica della ghiandola.

Nell'adenite da MNTB � conveniente asportare il linfonodo prima della colliquazione: l'intervento radicale � curativo nel 90% dei casi, mentre l'incisione e il drenaggio danno luogo a recidiva e a cicatrici disestetiche. La terapia antibiotica � da riservare ai casi in cui l'intervento chirurgico non � stato radicale, ovvero nei casi in cui l'essudato � uscito dalla capsula linfonodale prima o durante l'intervento. Di regola i MNTB sono resistenti all'isoniazide; il trattamento con farmaci - quando indicato - prevede diversi schemi terapeutici a seconda anche del tipo di MNTB isolato e va mantenuto per alcuni mesi. Solitamente lo schema terapeutico convenzionale, soprattutto se si tratta di un M. avium complex, � quello di associare la claritromicina o l'azitromicina con etambutolo e

4. La chirurgia � necessaria?

La terapia chirurgica � sempre necessaria nei casi di linfoadenite da MNTB (con asportazione completa dei linfonodi), mentre nei casi di linfoadenite da MTB le indicazioni riportate nelle LG sono pi� controverse¹¹. L'escissione precoce di tutti i linfonodi infatti pu� prevenire il drenaggio spontaneo e la formazione di fistole e cheloidi, e assicurerebbe un risultato estetico eccellente, mentre una resezione incompleta o l'incisione e il drenaggio spesso non hanno un buon esito e la formazione di tratti fistolosi nelle infezioni tubercolari deve essere attentamente considerata quando si vuole utilizzare la chirurgia per la diagnostica. Il trattamento chirurgico, nei casi �tardivi�, sembra quindi non aggiungere beneficio alla sola terapia medica, fatta eccezione per i casi (non infrequenti) in cui vi � la persistenza della/e tumefazioni linfonodali, con tendenza alla colliquazione, nonostante la terapia medica correttamente eseguita¹².

Nel nostro caso abbiamo fatto ricorso alla chirurgia sia per una definizione diagnostica definitiva e per la possibilit� di eseguire un antibiogramma che verificasse la sensibilit� al trattamento antitubercolare, sia per l'evolutivit� delle tumefazioni con tendenza alla colliquazione, con possibile compressione e diffusione dell'infezione nei piani sottostanti. D'altra parte, la chirurgia totale non � stata possibile per il sovvertimento delle strutture anatomiche che era evidente nel nostro caso gi� nelle fasi iniziali della colliquazione.

5. Da chi ha contratto l'infezione?

La sorgente dell'infezione viene identificata soltanto per la met� dei bambini con linfoadenite tubercolare¹³. Non vi sarebbe nell'anamnesi l'assunzione di latte vaccino non pastorizzato.

I genitori di Ines sono rumeni e vivono da 4 anni in Italia. La loro famiglia � spesso in contatto con persone provenienti dalla Romania, dove la tubercolosi ha un'incidenza maggiore rispetto all'Italia.

La madre riferiva di essere stata vaccinata per la TBC. L'RX torace � risultato negativo, mentre la Mantoux ha evidenziato un infiltrato di 15 mm. Ha eseguito la coltura dell'espettorato per ricerca del bacillo di Koch con risultato negativo. Prima ancora di avere il risultato definitivo della coltura della figlia che avrebbe evidenziato l'isolamento di un Mycobatterium bovis, abbiamo ritenuto opportuno effettuare nella madre un test con QuantiFERON-TB che si basa sull'identificazione dell'interferon γ prodotto solo dai linfociti di soggetti infetti e che pu� far fare diagnosi nell'infezione tubercolare latente¹⁴. Anche questo test � risultato negativo.

Il padre sarebbe Mantoux positivo, ma con una positivit� molto minore rispetto alla moglie, indicando una verosimile reazione da vaccinazione pregressa.

6. Esiste una condizione di immunodeficienza di base?

La compresenza di infezione tubercolare e di positivit� all'antigenemia per CMV, e la presenza della stessa PUR¹⁵ avevano fatto sospettare un deficit di immunit�. Infatti la PUR e l'associazione di TBC e CMV sono state descritte soprattutto in soggetti immunodeficienti (con infezione da HIV in particolare). Tuttavia, come detto, gli esami condotti (formula leucocitaria, sottopopolazioni linfocitarie, anticorpi anti-HIV, HIV-RNA) sono risultati negativi. La bambina inoltre ha sempre goduto di ottima salute prima di questo episodio.

Peraltro risulta ipotizzabile (sebbene a fini puramente speculativi, perch� non verificabile) che l'infezione citomegalica abbia potuto stabilire una situazione di relativo immunodeficit tale da rendere possibile l'infezione tubercolare, o viceversa che l'infezione tubercolare abbia riattivato quella citomegalica, a carica non infettante.

Abbiamo dosato l'IFNγ e l'IL-12 in riferimento a un possibile quanto raro deficit dell'immunit� IFNγ-mediata (difetto di recettore B1 per l'interleukina 12, difetto totale o parziale del recettore 1 dell IFNγ�) che potrebbe sottendere un'evoluzione cos� prolungata della malattia tubercolare, e potrebbe essere coinvolto nell'infezione da CMV, con risultati negativi.

Conclusioni

Un caso come quello di Ines ha posto delle difficolt� nella gestione di una malattia rara da noi, ma ancora molto frequente (quotidiana) nei PVS. La scrofola di fatto � una malattia che sino a qualche decennio fa era ben conosciuta e di cui si conosceva bene l'evoluzione: lunga, con una risposta alla terapia medica non sempre soddisfacente, con tendenza alla fistolizzazione spontanea e con necessit� di terapia chirurgica, non sempre risolutiva. La nostra perplessit� iniziale era che si potesse trattare davvero di una forma da MBT e, quella ancora maggiore, era che non vi fosse una risposta clinica risolutiva con il trattamento antitubercolare correttamente iniziato prima ancora di avere una conferma dalla PCR (e poi dalla coltura). Ci si attendeva molto dalla terapia chirurgica che tuttavia, come spesso capita, non poteva essere risolutiva e che non sempre (a differenza delle linfadeniti da MBNT) viene consigliata come opzione terapeutica di prima istanza. La rarit� nella rarit� � stata l'evidenza che esistono casi di linfoadenite da MBT che possono presentare un peggioramento clinico (aumento delle dimensioni della linfoadenite con eventuale comparsa in altre sedi) con l'inizio della terapia antitubercolare (circa � dei casi). Si tratta di una reazione paradossa indicata con la sigla PUR che, se non conosciuta, pu� creare (come nel caso di Ines) preoccupazione e a volte una inutile intensificazione della terapia antitubercolare pensando a forme di MBT farmacoresistenti. La terapia cortisonica, anche se discussa, pu� essere, in questi casi, considerata come una possibile opzione. Nel caso di Ines la risposta al cortisone � stata in due occasioni molto positiva, portando, nel secondo caso (in associazione con il terzo drenaggio chirurgico) a una risoluzione completa della linfoadenite.

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