S. e G. sono due gemellini di 14 mesi, nati pre-termine e di basso peso, che conosciamo verso il sesto mese di vita. La loro storia inizia per� prima, gi� a 2 mesi di vita, quando vengono ricoverati presso un ospedale periferico, in seguito a un episodio di gastroenterite. In quell'occasione viene riscontrata in entrambi una iper-transaminasemia (AST: 851 U/l e 299 U/l, ALT: 470 U/l e 402 U/l) e un aumento delle γGT (941 U/l e 1223 U/l) con CPK e bilirubina nella norma. In prima battuta vengono escluse una causa infettiva (negativa la ricerca per virus epatotropi maggiori e minori) e autoimmune (negativi gli SMA, LKM1, ANA ed ANCA) e i due gemellini vengono dimessi con l'ipotesi di epatite virale in gastroenterite. Purtroppo per� ai controlli successivi, prescritti dal pediatra, mentre i valori della bilirubina risultano sempre nella norma, i livelli di transaminasi e di γGT sembrano proprio non volersi abbassare!

Giungono a noi all'et� di 6 mesi: crescita ottima, non itterici, senza epatosplenomegalia, insomma due bambini allegri e vivaci� anche troppo! Nonostante il grande desiderio dei genitori di veder normalizzati i valori di transaminasi, gli esami, ahim�, mostrano ancora AST, ALT e γGT moderatamente elevate (AST x 4, ALT x 5, γGT x 4) e la diagnosi resta ancora tutta da definire.

La storia di G. e S. ci offre quindi l'occasione di ripensare alle possibili cause di epatopatia colestatica in et� pediatrica; considerando che le possibili eziologie virale e autoimmune erano state gi� escluse in precedenza, abbiamo escluso un ipotiroidismo, un Morbo di Wilson (peraltro poco probabile, data l'et�) e una malattia metabolica. Inoltre, valorizzando la presenza delle stesse alterazioni nei due gemelli, abbiamo pensato che alla base di tutto doveva esserci una causa genetica.

Nell'ipotesi di una fibrosi cistica, pur in assenza di grassi nelle feci, abbiamo eseguito il test del sudore che � risultato nella norma; nel sospetto invece di un'epatite colestatica da deficit di α-1-antitripsina abbiamo eseguito l'elettroforesi proteica che ha mostrato un ridotto picco α, e il dosaggio dell'α-1-antitripsina, che � risultata ampiamente al di sotto del range di normalit� (31,5 mg/dl con valori normali compresi tra 92-200 mg/dl).

L'esame genetico ci ha permesso di confermare la diagnosi, identificando in entrambi i gemellini il genotipo PIZZ in omozigosi.

E a questo punto cosa abbiamo fatto? Nulla� se non il follow-up nel tempo e la terapia con acido ursodesossicolico per migliorare la colestasi. Ai successivi controlli i valori delle transaminasi e delle γGT in entrambi i gemellini sono risultati in progressiva riduzione.

Perch� indimenticabile?

Perch� ci ha dato l'occasione di �rivedere� le cause di ipertransaminasemia nel lattante e di approfondire le nostre conoscenze su una patologia che solitamente ci fa pensare automaticamente all'adulto e al polmone e che invece rappresenta la malattia metabolica responsabile della maggior parte dei trapianti di fegato in et� pediatrica.

Perch� non dobbiamo dimenticare il deficit di α-1-antitripsina tra le cause di epatite colestatica nei primi mesi di vita, ricordando sempre di controllare il picco α all'elettroforesi delle proteine, esame che spesso facciamo di routine ma che in alcuni casi, come in questo, pu� essere di grande aiuto.

Perch� non � poi cos� frequente trovare due gemelli affetti�

Qualche nota di approfondimento

Il deficit di α-1-antitripsina (AAT) � una patologia autosomica recessiva relativamente frequente, forse sottodiagnosticata; la sua reale incidenza non � nota e in letteratura vengono riportati valori stimati che variano da 1:500 a 1:5000 a seconda della regione geografica.

L'α-1-antitripsina, glicoproteina sintetizzata principalmente dalle cellule epatiche, ha l'azione di proteggere i tessuti dalle proteasi leucocitarie (elastasi, catepsina e tripsina) rilasciate in corso di processi flogistici.

Esistono diverse varianti genotipiche della malattia; la forma pi� spesso sintomatica � l'omozigosi PiZZ, l'unica che si associa a epatopatia nel bambino e che pu� determinare l'insorgenza precoce di enfisema polmonare nel giovane adulto.

Gli individui omozigoti PiZZ hanno livelli sierici di α-1-antitripsina del 10-15% la norma; l'α-1-antitripsina prodotta da questi soggetti, pur essendo funzionalmente attiva, presenta una ridotta capacit� specifica di inibire le elastasi e un difetto della secrezione che ne comporta l'accumulo negli epatociti. I meccanismi patogenetici del danno dovuto alla carenza di α-1-antitripsina sono diversi a seconda dell'organo interessato: l'insorgenza di malattia del fegato dipende dal fatto che la variante mutata dell'α-1-antitripsina va incontro a un riarrangiamento molecolare con formazione di polimeri resistenti ai processi di degradazione che, accumulandosi negli epatociti, provocano la morte cellulare e a lungo andare la cirrosi. Il danno polmonare, invece, si verifica per il mancato equilibrio tra proteasi e inibitori delle proteasi, con conseguente insufficiente inattivazione dell'attivit� elastasica.

Il deficit di α-1-antitripsina pu� essere diagnosticato nei primi mesi di vita per un ittero colestatico persistente oppure, successivamente, per una malattia epatica cronica, ma il pi� delle volte viene sospettato in seguito a un reperto occasionale di ipertransaminasemia. Circa il 10% dei neonati PiZZ svilupper�, nei primi sei mesi di vita, una sindrome colestatica con prurito, ipercolesterolemia e paucit� dei dotti intraepatici all'esame istologico; di questi, un terzo svilupper� una malattia epatica severa con alterazioni della sintesi epatica (diatesi emorragica, ascite, difficolt� alimentari, scarsa crescita), un terzo andr� incontro a morte a causa dell'epatopatia, e il restante terzo normalizzer� gli indici di funzionalit� epatica nei primi anni di vita.

Il 52-60% degli neonati omozigoti PiZZ presenter� un'ipertransaminasemia isolata tra i 3 e i 6 mesi di vita, ma solo il 12% manterr� le stesse alterazioni a 18 anni di vita. L'insufficienza epatica fulminante si osserva invece raramente nella prima infanzia. Fattori prognostici negativi sono: l'ittero persistente per pi� di 6 settimane, l'epatomegalia persistente per pi� di sei mesi, il sesso femminile e la presenza di importanti alterazioni istologiche all'esordio. Gli adulti omozigoti PiZZ hanno un rischio significativamente pi� elevato rispetto alla popolazione generale di andare incontro a cirrosi e a epatocarcinoma.

La malattia polmonare non si manifesta prima dell'et� adulta; la glomerulonefrite � descritta in rari casi sempre associata alla malattia epatica; la vasculite e la panniculite sono descritte solo in soggetti adulti.

Quindi� quando dobbiamo pensare al deficit di α-1-antitripsina? E in particolare, quando deve pensarci anche il pediatra?