Caso clinico

C.A. nata a termine con taglio cesareo elettivo per ritardo di crescita intrauterino (peso alla nascita 2350 g); primi atti fisiologici nella norma (Apgar 5�:9). Per la comparsa di segni di distress respiratorio, dopo qualche ora veniva posta in incubatrice con applicazione di supporto respiratorio (nCPAP). La persistenza di ripetute crisi di apnea rendeva necessari l�intubazione endotracheale e l�inizio di ventilazione meccanica.

La presenza di episodi di desaturazione e di ipercapnia prevalentemente durante il sonno facevano avanzare l�ipotesi diagnostica di sindrome di Ondine confermata poi dalla ricerca genetica molecolare che evidenziava una duplicazione di 18 nucleotidi (c.724-741 dup18) in un tratto dell�esone 3 del gene PHOX2B codificante per 20 alanine che risultava quindi espanso a 26 alanine.

Venivano eseguiti esami strumentali per valutare la presenza delle patologie pi� frequentemente associate (cardiaca e gastrointestinale).

L�Holter-ECG evidenziava alterazioni del ritmo e l�ecografia gastrica la presenza di reflusso gastroesofageo e stenosi ipertrofica del piloro.

Completato quindi l�inquadramento diagnostico, la neonata veniva inviata presso il centro di riferimento della sindrome per il follow-up.

Discussione

La sindrome da ipoventilazione centrale congenita classica (CCHS) o Sindrome di Ondine (MIM 209880) � un raro disordine del sistema nervoso autonomo (circa 200 casi nel mondo) caratterizzato da una ridotta risposta ventilatoria alla progressiva ipercapnia e da un�ipossiemia marcata. Il sospetto si pone in presenza di episodi di ipoventilazione durante il sonno che si risolvono durante la veglia con esordio, nella maggior parte dei casi e in assenza di patologie neuromuscolari, polmonari, cardiache o lesioni evidenti del tronco encefalico¹. L�esordio dei sintomi � nella maggior parte dei casi in epoca neonatale; ci sono per� forme pi� lievi in cui la malattia viene scoperta in et� adulta o rimane misconosciuta. La conferma diagnostica si ottiene mediante indagine molecolare ricercando la mutazione del gene PHOX2B (4p12), codificante per una proteina contente sequenze di 2 polialanine ripetute dalle 9 alle 20 volte. Nel 90% dei casi la mutazione si sviluppa de-novo mentre nel restante 10% viene ereditata da genitori portatori asintomatici (eredit� autosomica dominante a penetranza incompleta)². La sindrome, in relazione all�entit� dell�espansione allelica, pu� manifestarsi con gradi variabili di severit�: dalla completa apnea alla lieve ipoventilazione durante il sonno fino alla severa ipoventilazione durante la veglia¹.

Possono associarsi a questa sindrome altre anomalie tra cui pi� comunemente il morbo di Hirshsprung, il reflusso gastro-esofageo³ e tumori della cresta neurale.

L�approccio terapeutico � multidisciplinare e mirato principalmente al mantenimento di un�adeguata ventilazione; il monitoraggio risulta necessario per la possibile assenza di manifestazioni cliniche che precedono l�ipossia e viene effettuato mediante pulsiossimetro e misurazione dell�End-Tidal CO₂ (ETCO₂). Questi pazienti necessitano di un supporto ventilatorio e nei casi pi� gravi anche di un impianto di pacing diaframmatico⁴.

�

�Finch� sarai sveglio potrai avere il tuo respiro, ma dovessi mai cadere addormentato, allora esso ti sar� tolto e tu morirai� (cit. dalla favola popolare tedesca �La maledizione dell�Ondina�).

�

�

Bibliografia

1. Kyoung-Ah Kwon, Su-Eun Park, Shin-Yun Byun, Shine-Young Kim, Sang-Hyoun Hwang. A Case of Congenital Central Hypoventilation Syndrome with PHOX2B Gene Mutation in a Korean Neonate. J Korean Med Scl 2009;25:1237-40.

2. Yakov Sivan. Ondine�s Curse � Never Too Late. IMAJ 2010; 12: 234-236

3. Shin-ichi Takeda, Yoshitaka Fujii, Hisayoshi Kawahara, Kazuya Nakahara, Hikaru Matsuda. Central Alveolar Hypoventilation Syndrome (Ondine�s Curse) With Gastroesophageal Reflux. CHEST 1996; 110:850-52.

4. J.H. de Gea-Garcia, I.Villegas-Martinez, M.Fernandez-Vivas, J.L.Sanmartin-Monzo, R. Jara-Rubio, M. Martinez-Fresneda. Fracaso en el destete de la ventilacion mecanica. La maldicion de Ondine: caso clinico y revision. Med Intensiva 2010;34(4):282�85.