L'asma
(Parte seconda)
I linfociti
All'esame della biopsia della mucosa delle vie aeree, in pazienti durante un episodio acuto di asma dopo l'inalazione dell'allergene, si riscontra un gran numero di linfociti, la maggior parte dei quali mostra sulla superficie indicatori di attivazione.
Le cellule T CD4 positive sengono spesso suddivise in base al profilo di citochine prodotte. Schematicamente si possono distinguere due gruppi principali:
- il tipo 1 (Th1) che produce interleuchina 2 e interferon-g, elementi essenziali per i meccanismi di difesa cellulare
- il tipo 2 (Th2) che producono citochine (Il-4, -5, -6, -9 e -13) che mediano le reazioni allergiche#/I#
Fra questi tipi cellulari c'è una reciproca inibizione, per cui le citochine del tipo Th1 inibiscono la produzione di citochine Th2 e viceversa.
Anche le cellule CD8 possono essere classificate in un modo simile, secondo il loro profilo citochinico (Tc1 e Tc2). Queste osservazioni suggeriscono che, almeno nei topi, l'infiammazione allergica (asmatica) deriva da un meccanismo Th2-mediato. Molte osservazioni confermano questo punto di vista:
di recente alte concentrazioni di mRNA per GASTA-3, un fattore di trascrizione confinato alle cellule Th2 sono state trovate nelle biopsie bronchiali di pazienti con asma.
nei pazienti con asma, la maggior parte delle cellule, ottenute con il liquido di lavaggio bronco-alveolare, contengono mRNA per l'Il-3, l'IL-4, IL-5 e per il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi.
l'IL-4 e l'IL-5 furono ritrovate soprattutto nelle cellule T: al contrario l'interferon gamma era presente a concentrazioni simili nei soggetti asmatici e nei soggetti controllo.Campioni bioptici della mucosa bronchiale da pazienti con asma allergica sintomatica o con asma non allergica contengono aumentate concentrazioni di RNA messaggero per l'IL-4 e IL-5.
Ugualmente sembra che la mucosa bronchiale di pazienti con asma contenga un eccesso di cellule Th2 attivate, indipendentemente dalla sensibilizzazione allergica del paziente. E' risultato evidente che l'IL-4 può contribuire all'infiammazione allergica con meccanismi diversi da quella della regolazione della sintesi di IgE.
L'idea che l'infiammazione allergica nell'asma derivi da uno sbilanciamento fra cellule TH1 e Th2 attira l'attenzione sulla citochina di origine Th-1. Poiché l'interferon-g inibisce la sintesi di IgE e la differenziazione alle cellule precorritrici alle cellule Th2, una mancanza d'interferon-g induce la via delle citochine Th-2 a promuovere l'infiammazione allergica. Le prove ricavate da studi in vivo tuttavia sono in contrasto con questa ipotesi: per esempio la quantità d'interferon-g è elevata nel siero di pazienti con asma grave durante la fase acuta dell'attacco, come nel supernatante di colture non stimolate e nel liquido di lavaggio bronchiale dopo carico con un allergene. D'altra parte l'interferon-g aumenta non soltanto l'espressione del CD69, HLA-DR e la molecola 1 di adesione cellulare (tutti indicatori dell'attivazione cellulare) sugli eosinofili, ma anche la sopravvivenza degli eosinofili. Questi e altri dati suggeriscono che l'interferon-g contribuisce all'attivazione degli eosinofili e probabilmente all'aumento dell'infiammazione. Per questa ragione la definizione dell'infiammazione allergica nell'asma come una malattia Th2-mediata, è troppo semplicistica.
Chemochine umane, importanti nell'asma
Chemochine
Origine
Cellule
Recettori Funzione CXC
(a) GRO-a,
GRB-b GRO-g -
monociti, macrofagi -
fibroblasti -
cellule endoteliali -
cellule epiteliali -
neutrofili -
cellule T -
neutrofili -
basofili -
fibroblasti -
cellule endoteliali -
cellule T CXCR2 -
chemotassi, attivazione -
chemotassi, attivazione -
fattore di crescita Interleuchina
8 -
monociti, macrofagi -cellule
T -
cellule B -
eosinofili -
cellule epiteliali -
cellule endoteliali -
fibroblasti -
neutrofili -
basofili -
cellule T -
cellule B -
cellule endoteliali -
cheratinociti CXCR1 CXCR2 -
chemotassi, attivazione -
chemotassi, inibizione della liberazione di istamina -
chemotassi, inibizione della liberazione di IL-4 -
chemotassi, inibizione della liberazione di IgE -
promozione dell'angiogenesi -
chemotassi, espressione dell'HLA-DR CC
(b) eotassina -
cellule epiteliali -
cellule endoteliali -
eosinofili -
fibroblasti -
macrofagi -
eosinofili -
basofili -
cellule Th2 CCR3 -
chemotassi -
chemotassi, attivazione -
chemotassi eotassina
2 -
monociti, basofili -
cellule T in riposo -
eosinofili CCR3 -
chemotassi, attivazione MCP-1 -
monociti -
eosinofili -
cellule epiteliali -
cellule endoteliali -
fibroblasti -
mastzellen -
monociti -
basofili -
cellule T -
cellule natural killer CCR2 CCR10 -
chemotassi -
attivazione -
chemotassi, inibizione delle citochine tipo Th1, differenziazione
delle cellule CD4+ in Th1 -
chemotassi, attivazione -
chemotassi, attivazione MCP-2 -
fibroblasti -
cellule natural killer -
cellule dendritiche -
cellule T, eosinofili, basofili CCR2 -
chemotassi, attivazione -
chemotassi, attivazione -
chemotassi MCP-3 -
monociti -
cellule epiteliali -
monociti -
eosinofili -
basofili -
cellule Natural Killer -
cellule dendritiche CCR1 CCR3 CCR10 -
chemotassi -
chemotassi -
chemotassi, attivazione -
chemotassi, attivazione -
chemotassi, attivazione MCP-4 -
cellule epiteliali -
cellule endoteliali -
eosinofili -
monociti -
basofili CCR2 CCR3 -
chemotassi, attivazione -
chemotassi -
chemotassi, attivazione MDP -
macrofagi -
monociti originati da cellule dendritiche -
timo -
polmoni -
monociti -
cellule Natural Killer -
monociti -
eosinofili CCR4 -
chemotassi -
chemotassi -
chemotassi -
chemotassi, cambiamento di forma MIP-1
alfa -
cellule mononucleate -
cellule endoteliali -
cellule del muscolo liscio -
cellule T -
cellule B -
cellule Natural Killer -
basofili -
cellule dendritiche CCR1 CCR5 -
chemotassi, differenziazione dei T CD4 a Th1 -
aumentata produzione di IgE e IgG4 -
chemotassi, attivazione -
chemotassi -
chemotassi MIP-1
beta -
celluel mononucleate -
cellule endoteliali -
cellule T -
cellule Natural Killer -
cellule dendritiche -
megacariociti -
cellule B CCR5 CCR8 -
chemotassi -
chemotassi, attivazione -
chemotassi Aumentata
produzione di IgE e IgG4 MPF-3
alfa -
linfociti -
monociti -
cellule mononucleate -
cellule T CCR6 -
chemotassi -
chemotassi MIP-3
beta -
tessuto linfoide -
cellule B attivate -
cellule T attivate CCR7 -
chemotassi -
adesione alla molecola 1 di adesione endoteliale (ICAM1) -
chemotassi PARC -
Polmone -
cellule T ? -
chemotassi RANTES -
cellule T -
monociti -
piastrine -
eosinofili -
cellule epiteliali -
cellule endoteliali -
cellule dendritiche -
eosinofili -
cellule T -
monociti -
basofili -
cellule Natural Killer -
cellule B CCR1 CCR3 CCR5 -
chemotassi -
chemotassi -
chemotassi -
chemotassi -
chemotassi, attivazione -
aumentata produzione di IgE e IgG4 TARC -
tessuto linfoide -
cellule mononucleate -
linfociti -
cellule Natural Killer attivate XCR1 -
chemotassi -
chemotassi, attivazione Chemochine
C (gamma), linfotactine -
cellule T CD8+ -
cellule T gamma delta epiteliali -
cellule Natural Killer -
linfociti -
cellule Natural Killer attivate XCR1 -
chemotassi -
chemotassi, attivazione Chemochine
CX3C, fractalchine -
cellule endoteliali -
monociti -
cellule T CX3CR1 -
chemotassi, adesione alla fractalina, legata all'endotelio -
chemotassi, adesione alla fractalina, legata all'endotelio GRO =
oncogene legato alla crescita CXCR =
recettore per le chemochine CXCDC-CK1
= chemochine delle cellule dendritiche CCR =
recettore per le chemochine CCTh2 =
cellula T helper di tipo 2 MCP =
proteina chemotattica dei monociti Th1 =
cellula T helper di tipo 1 MDC =
chemochina derivata dai macrofagi MIP =
proteina infiammatoria dei macrofagi PARC =
chemochina polmonare, regolante l'attivazione TARC =
chemochina del timo, regolante l'attivaziione XCR =
recettore per le chemichine XC CX3CR =
recettore per le chemochine CX3C Sebbene
si discuta sull'importanza di uno squilibrio fra cellule Th1 e
cellule Th2 in pazienti con asma in atto, non è ancora certo
che questo squilibrio sia la causa delle malattie atopiche, inclusa
l'asma. Per
l'azione di fattori Th2-trofici di origine placentare, la popolazione
di cellule T, presenti nel sangue del cordone ombelicale dei neonati
è orientata verso il fenotipo Th2. L'estensione dello
squilibrio fra cellule Th1 e cellule Th2 (come è indicato
dalla diminuita produzione di interferon-gamma) durante la fase
neonatale, può essere utile nel predire il successivo sviluppo
delle malattie allergiche, asma compresa. Per ridurre il rischio di
asma e di allergie nei primi anni di vita, è stato suggerito
che i bambini ad alto rischio per queste condizioni debbono essere
esposti a stimoli che condizionino risposte di tipo Th1, per
ristabilire il bilancio durante il periodo critico dello sviluppo del
sistema immune e del polmone. L'aumentata
prevalenza dell'asma nei Paesi occidentali ha portato alla
formulazione dell'ipotesi igienistica. Questa ipotesi si basa sul
fatto che il sistema immune del neonato è orientato in senso
Th2, per cui necessita di stimoli ambientali opportuni e appropriati
per creare una risposta immune bilanciata (Vedi figura). Fra i
fattori che aumentano le risposte Th1 mediate e che sono associati a
una ridotta incidenza di allergia e di asma, sono: le
infezioni da Mycobacterium tuberculosis il virus
del morbillo il virus
dell'epatite A l'aumentata
esposizione alle infezioni attraverso il contatto con fratelli di
età superiore la
frequentazione di un asilo nido nei primi 6 mesi di vita e la
riduzione della produzione di interferon gamma, in seguito
all'esposizione alle endotossine ambientali o al polimorfismo del
recettore principale delle endotossine (CD14) che riduce la risposta
alle endotossine. Il
ristabilimento dell'equilibrio fra cellule Th1 e cellule Th2 può
essere impedito dalla frequente somministrazione di antibiotici per
bocca, con le conseguenti alterazioni della flora gastro-intestinale. Una
recente pubblicazione (Kalliomaki M et al, Lancet 2001,
357:1076-9) aggiunge fra i fattori positivi in senso Th1 i
probiotici: I probiotici sono rappresentati da colture di batteri
della microflora intestinale di soggetti sani: un ceppo, il
Lactobacillus rhamnosus (Lactobacillus GG) ha dimostrato di essere un
agente sicuro ed efficace nel trattamento delle infiammazioni
allergiche e dell'allergia ai cibi. In uno studio finlandese, in
doppio cieco, randomizzato, contro placebo, è stato
somministrato il Lactobacillus GG, prenatalmente (per due settimane
prima del parto) alle madri, che avevano almeno un parente di primo
grado con eczema atopico, rinite allergica o asma, e postnatalmente
per 6 mesi ai loro figli. Un eczema atopico venne diagnosticato in 46
di 132 bambini al di sotto dei due anni di età; l'asma venne
diagnosticata in 6 di questi bambini e la rinite allergica in uno. La
frequenza dell'eczema atopico nel gruppo trattato con probiotici è
risultata la metà (23%) in confronto al gruppo trattato con
placebo (46%). Viene concluso che il Lactobacillus GG è
efficace nella prevenzione della malattia atopica precoce in bambini
ad alto rischio. Ne segue che la microflora intestinale può
essere una sorgente finora inesplorata di immunomodulatori naturali,
utili per la prevenzione della malattia atopica. Fra le ipotesi
sollevate merita di essere ricordata quella che ritiene che la
microflora gastro-intestinale promuova l'immunità di tipo Th1
e di conseguenza sopprima l'infiammazione allergica indotta dai
linfociti Th2. La pubblicazione necessita di conferme. L'"imprinting"
immune può iniziare in utero attraverso il passaggio
transplacentare di allergeni e di citochine. Queste
osservazioni hanno creato grande interesse, ma risultati discordanti
hanno impedito ai ricercatori di trarre sicure e forti conclusioni
sulla validità dell'ipotesi igienistica. La
relazione con l'asma della sensibilizzazione allergica è
confermata dall'evoluzione della malattia nel bambino di qualche
anno. La maggioranza dei bambini con asma ha il prick test positivo
per gli estratti di proteine degli acari della polvere di casa, delle
blatte, degli animali domestici, dei funghi, dell'alternaria. Ma inun
bambino di 6 anni la sensibilizzazione all'alternaria si associa a
una, significativamente ridotta, frequenza di asma all'età di
11 anni (9% di quelli sensibilizzati contro 39% di quelli non
sensibilizzati). Inoltre è evidente che lo sfondo genetico
determina la base per uno squilibrio delle citochine, che promuovono
la formazione di IgE, mentre gli allergeni nell'ambiente determinano
la specificità della risposta anticorpale. E ancora, la
sensibilizzazione verso alcuni allergeni, come quelli delle blatte e
l'alternaria, può aumentare il rischio di morbilità in
relazione all'asma, all'arresto respiratorio durante le crisi di asma
e forse allo sviluppo di asma. Fattori
favorenti il fenotipo Th1 Presenza
di fratelli più vecchi Tubercolosi,
morbillo o infezione da epatite A Ambiente
rurale Immunità
protettiva Fattori
favorenti il fenotipo Th2 Uso
frequente di antibiotici Stile
di vita occidentale Ambiente
cittadino Dieta Sensibilizzazione
agli acari e alle blatte Malattie
allergiche, inclusa l'asma Figura
bersaglio
Squilibrio
fra cellule Th1 e cellule Th2 all'origine dell'asma
Bilancio
delle citochine
Numerosi fattori incluse le alterazioni nel numero o nel tipo d'infezioni nella prima parte della vita, l'uso frequente di antibiotici, l'adozione delle stile di vita occidentale, e le ripetute esposizioni agli allergeni, possono interessare il bilancio fra risposte citochimiche tipo Th1 e tipo Th2, con conseguente aumento delle risposte immuni tipo Th2, che infine portano all'espressione delle malattie allergiche e dell'asma.
Rimodellamento delle vie aeree nell'asma
La velocità della riduzione della funzione polmonare con l'età è maggiore negli adulti con asma che negli adulti senza asma. La possibilità di ricostituire la funzione polmonare nella maggior parte dei pazienti con asma dipende dalla precocità del suo riconoscimento e del suo trattamento.
Il rimodellamento delle vie aeree in corso di asma comporta l'ispessimento della parete delle vie aeree, con aumento del tessuto della sottomucosa, dell'avventizia e del muscolo liscio. Questi aspetti sono diversi nell'asma e nelle malattie costrittive croniche del polmone, nell'asma allergica e non allergica e variano con la gravità dell'asma.
Terapia
Negli ultimi 10 anni il trattamento dell'asma si è basato sulla soppressione a lungo termine dell'infiammazione delle vie aeree, insieme alla sospensione dei sintomi, con broncodilatatori ad azione veloce (principalmente b-agonisti per inalazione). I corticosteroidi inalati sono i farmaci più efficaci per il controllo sintomatico dell'asma e il miglioramento della funzione polmonare, ma i loro effetti collaterali potenziali, quando usati in dosi crescenti, hanno portato all'uso di terapie aggiuntive. Il trattamento insieme con b-agonisti a lunga azione, della teofillina e degli antagonisti dei leucotrieni hanno mostrato di aiutare il controllo dell'asma, mentre riducono le dosi di corticosteroidi inalati, quando siano necessarie.
D'altra parte, quando usati da soli o insieme con altre terapie, i corticosteroidi non sempre riducono l'infiammazione delle vie aeree nei pazienti con asma. Per questa ragione, sono in uso o sono in sviluppo altre vie che modulino le risposte infiammatorie mediate immunologicamente, associate alle IgE. L'immunoterapia convenzionale con allergeni può essere efficace in alcuni casi.
Sono molto studiati i vaccini a DNA e altri metodi molecolari di down-regulation delle risposte antigene-specifiche, mediate dalle cellule Th2. Sono in studio agenti diretti a diminuire la produzione di IgE, agendo sull'interleuchina-4 e sulle IgE stesse, attraverso l'uso di un anticorpo umanizzato ricombinante monoclinale (omalizumab) che blocca l'interazione fra IgE e mastcellen e basofili.