Le statine in et� pediatrica
Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Scuola di Specializzazione in Pediatria, Universit� di Trieste
Indirizzo per corrispondenza: zemira79@hotmail.com
The use of statins in pediatricsKey words Statins, 3-hydroxy-3-metylglutaryl coenzyme A reductase SummaryThe 3-hydroxy-3-metylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, Statins, have been shown to effectively reduce cardiovascular mortality and morbidity in high risk adult. Their use in pediatric population remains on debate. Starting from the evaluation of and article by Belay et al. recently published on Pediatrics (vol 119, number 2, february 2007) we review the knowledge base of the use of this treatment in children. |
Introduzione L'evoluzione aterosclerotica Le statine La letteratura Studi in pediatria Conclusioni Bibliografia |
Introduzione
La terapia farmacologica ipocolesterolemizzante in et� pediatrica rappresenta una delle situazioni ancora oggi pi� dibattute in particolare per quel che riguarda l'impiego delle statine (inibitori della 3-idrossi 3-metilglutaril CoA-reduttasi). La rilevanza di tale dibattito appare amplificata soprattutto dalle sempre maggiori evidenze di efficacia dimostrate da tali farmaci nella prevenzione del rischio cardiovascolare nell'adulto e dal problema emergente (forse ormai non pi� tanto emergente quanto consolidato) dell'obesit� pediatrica, che rappresenta per tale categoria di pazienti un fattore di rischio trasversale.
Ed � proprio in tale ambito di dibattito che si inserisce il lavoro di Belay e collaboratori recentemente pubblicato su Pediatrics che analizza in maniera esaustiva l'intera problematica soffermandosi in particolare sulle similitudini e differenze che si possono riscontrare tra l'et� adulta e quella pediatrica in termini di indicazioni ed efficacia terapeutica delle statine.
La premessa da cui muove l'intera trattazione dell'articolo sottolinea come l'efficacia della statine nella riduzione della mortalit� e morbilit� della patologia coronarica negli adulti ad alto rischio sia stata ripetutamente dimostrata da numerosi ed ampi trial controllati randomizzati. Altrettanto accurate e numerose evidenze non sono, purtroppo, disponibili in riferimento all'et� pediatrica.
Allo stato attuale, sono state elaborate (American Academy of Pediatrics; American Heart Association) linee guida per la prevenzione della malattia cardiovascolare a partire dall'et� pediatrica; in questo ambito l'approccio farmacologico appare conservativo e comunque basato su un consenso di esperti piuttosto che su evidenze provate di efficacia. Nonostante tale limite si raccomanda l'avvio del trattamento terapeutico nei bambini ad alto rischio (Tabella I) a partire dalla seconda decade di vita.
Gli Autori si propongono di considerare per esteso il meccanismo d'azione, le basi farmacologiche e la tossicit� delle statine e di valutare i limiti di applicabilit� degli studi sull'adulto alla popolazione pediatrica. In particolare, viene approfondito il potenziale ruolo delle statine in et� pediatrica in riferimento alla condizione di Ipercolesterolemia Familiare (ICF), condizione per la quale sono disponibili le maggiori evidenze di letteratura.
Tabella I. Fattori di rischio per patologia aterosclerotica in et� pediatrica
Eterozigosi per Ipercolesterolemia familiare Omozigosi per Ipercolesterolemia familiare Altre dislipidemie (Iperlipidemia familiare combinata) Sindrome nefrosica LES Diabete tipo I Sindrome metabolica Trapianto d'organo |
L'EVOLUZIONE ATEROSCLEROTICA
Le considerazioni �vecchie e nuove� che vengono sottolineate sono le seguenti:
L'esordio della degenerazione aterosclerotica � riconoscibile gi� in et� pediatrica e tale dato sarebbe confermato da studi prospettici nei quali � stata correlata la presenza di fattori di rischio cardiovascolare presenti in et� pediatrica con l'evidenza di lesioni aterosclerotiche precoci.
Il processo infiammatorio ed il sistema immune rappresentano degli effettori critici per il processo aterosclerotico (Figura 1)
Il rischio di eventi trombotici appare per lo pi� legato alle caratteristiche proprie della placca in s� che ne predispongono la rottura (e quindi il rilascio di fattori trombofilici) o l'erosione intimale piuttosto che all'entit� del restringimento prodotto dalla placca stessa.
Gli stadi aterosclerotici precoci sono reversibili mentre quelli tardivi non lo sono pi�. Ciononostante, le placche �avanzate� possono modificare considerevolmente il loro grado di rischio degenerativo evolvendo verso uno stadio ad alto rischio o regredendo verso una forma a pi� basso rischio.
Figura 1. Ruolo dell'infiammazione e del sistema immune nell'evoluzione del processo aterosclerotico (figure tratte da: Hansson GK. N Engl J Med 2005;352:1685-95, modificata) .
LE STATINE
Nel testo viene approfondito con precisione il meccanismo d'azione delle statine distinguendone due categorie di effetti:
1. Effetto diretto
Riducono la sintesi epatica di colesterolo agendo da inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi che rappresenta la tappa enzimatica limitante dell'intero processo di sintesi endogena (Figura 2).
Alla riduzione del colesterolo endogeno segue una up-regulation dei recettori cellulari superficiali per le LDL determinando un aumento della capacit� di internalizzazione delle stesse LDL con conseguente riduzione dei loro livelli circolanti.
2. Effetti pleiotropici
Si tratta di effetti indiretti che si esplicano su meccanismi biologici differenti dalla sintesi del colesterolo che comunque risultano coinvolti nel processo aterosclerotico.
Si realizzano attraverso la riduzione dei metaboliti a valle (farnesil piro P e geranil piro P) coinvolti nella regolazione dei processi di proliferazione cellulare e attraverso la riduzione dell'espressione di proteine trasportatrici di membrana coinvolte nei processi di segnalazione intercellulare. A tali eventi corrisponde una riduzione dell'amplificazione della risposta immunologica e del reclutamento di cellule infiammatorie che, come abbiamo detto, giocano un ruolo importante nel complesso meccanismo di progressione aterosclerotica.
Figura 2. Sintesi endogena del colesterolo.
Le statine attualmente approvate per l'uso pediatrico dalla Food and Drug Administration (FDA) sono quattro (Tabella II)
Tabella II. Principio attivo, et� di possibile utilizzo e dosi indicate per statine dalla FDA in et� pediatrica
Principio attivo |
Et� |
Dose/die |
Lipofilia |
Simvastatina |
> 10 aa |
10-40 mg |
+++ |
Lovastatina |
> 10 aa |
10-40 mg |
++ |
Atorvastatina |
> 10 aa |
10-40 mg |
- |
Pravastatina |
8
-13 aa |
20
mg |
- |
Tutte hanno dimostrato una capacit� di riduzione dei livelli di LDL dell'ordine del 25-45%.
Le diverse molecole si differenziano esclusivamente in termini di lipofilia (e quindi nella capacit� di attraversare la barriera emato encefalica) e di concentrazione dei metabolici attivi circolanti presenti dopo il metabolismo epatico di primo passaggio. Tali differenze hanno un peso reale esclusivamente in relazione agli effetti pleiotropici e non sull'effetto diretto di riduzione dei livelli di LDL (vedi oltre la problematica delle interazioni farmacologiche).
L'uso di tali farmaci � a tutt'oggi approvato dalla FDA per adolescenti (F post-menarca) affetti da Ipercolesterolemia Familiare che, nonostante l'introduzione di uno stile di vita (dieta e attivit� fisica) ipocolesterolemizzante, presentino ancora:
LDL > 190 mg/dl oppure
LDL > 160 mg/dl con concomitante familiarit� per malattia cardiovascolare precoce e/o la presenza di 2 o pi� fattori di rischio
LA LETTERATURA SUGLI ADULTI E L'ESTRAPOLAZIONE PEDIATRICA
Attualmente esistono almeno 40 trial randomizzati controllati che �certificano� l'efficacia delle statine nella prevenzione della malattia cardiovascolare nell'adulto. L'estensione di tali confortanti evidenze anche all'et� pediatrica appare indiscutibilmente allettante ma in questi termini gli Autori ci invitano ad alcune importanti riflessioni:
1. La gran parte degli studi sull'adulto sono studi di prevenzione secondaria e tale condizione (prevenzione dopo un pregresso evento cardiovascolare) si dimostra eccezionalmente rara in pediatria. Per altro, trattandosi di prevenzione secondaria, l'approccio proposto in tali studi appare particolarmente intensivista (terapia con statine per livelli di LDL > 100 mg/dl o 70 mg/dl per gli adulti a moderato o alto rischio rispettivamente) ma supportato da dati inequivocabili che correlano favorevolmente (in modo inversamente proporzionale) i livelli di LDL raggiunti con l'efficacia preventiva di tali farmaci.
L'estensione di tali modalit� terapeutiche a un programma di prevenzione primaria in et� pediatrica non appare, per�, altrettanto giustificata (perch� troppo aggressiva) se non in un contesto di studio clinico in cui il rapporto rischio/beneficio possa essere strettamente monitorato.
2. Esistono studi di prevenzione primaria nell'adulto che hanno dimostrato l'efficacia delle statine nella riduzione della mortalit� e morbidit� per eventi cardiovascolari ma non hanno contestualmente dimostrato in modo definitivo una riduzione del rischio assoluto di mortalit� per tutte le cause (benefici verosimilmente mascherati da un aumento di mortalit� per altre cause) ed inoltre, l'efficacia dimostrata dalle statine in questi studi risulta modesta rispetto a quella evidenziati negli studi di prevenzione secondaria. In termini prospettici di applicazione su larga scala di una strategia di prevenzione primaria risulta cruciale dimostrare la riduzione del rischio di mortalit� sia specifica che totale.
3. La capacit� di riduzione del rischio di mortalit� e morbidit� cardiovascolare dimostrata dalle statine appare superiore, a parit� dei livelli di LDL raggiunti, rispetto a quella ottenuta con altri presidi terapeutici. Si suppone, pertanto, che tale differenza sia da attribuire agli effetti pleiotropici delle statine (indipendenti dai livelli di LDL) ed in particolare al loro potenziale effetto sui meccanismi dell'infiammazione (vedi sopra). A questo proposito ci ricordano gli Autori che studio PROVE-IT ha dimostrato una riduzione dei valori di PCR (proteina C reattiva) pari al 25% nei soggetti trattati con statine tanto che sarebbe stato suggerito di attribuire ai livelli di PCR un valore predittivo nella valutazione del rischio cardiovascolare nei pazienti in trattamento.
Tali effetti, per�, si esplicano soprattutto nei confronti di placche aterosclerotiche in stadio avanzato, condizione che risulta pressoch� estranea all'et� pediatrica; cosa che pertanto potrebbe limitare, almeno sulla carta, l'efficacia delle statine stesse.
TRATTAMENTO IPOCOLESTEROLEMIZZANTE IN ETA' PEDIATRICA
L'approccio tradizionale si avvale di una strategia dietetica di restrizione lipidica, attivit� fisica e somministrazione di fibrati e/o resine sequestranti biliari (colestiramina e colestipolum).
La strategia dietetica associata all'attivit� fisica ha dimostrato un'efficacia molto variabile nella riduzione dei valori di colesterolo totale e di LDL che va da pochi punti percentuali fino ad un massimo del 20% (valutabili in un periodo di 6 mesi-1 anno). In ogni caso tale approccio deve essere doverosamente perseguito con l'obiettivo di instaurare delle corrette abitudini alimentari e di stile di vita nel bambino.
Le resine sequestranti biliari (non vengono assorbite ed agiscono a livello intestinale bloccando i sali biliari e riducendo conseguentemente l'assorbimento di colesterolo aumentando, inoltre, l'utilizzazione a livello epatico del colesterolo endogeno) garantiscono una riduzione dei livelli di colesterolo totale e LDL variabile dal 12% al 19%. Specie all'inizio del trattamento si pu� osservare un aumento dei trigliceridi (controindicate nei soggetti con associata ipertrigliceridemia severa). Si sono dimostrate ampiamente sicure; sono tuttavia scarsamente palatabili e pertanto soggette a scarsa compliance. Gli effetti collaterali segnalati a livello del tratto gastroenterico quali nausea, stipsi, meteorismo e vomito sembrano avere una minore incidenza nel bambino piuttosto che nell'adulto ma va ricordata l'interferenza di tali farmaci hanno con l'assorbimento della vitamina D e dell'acido folico. Ricordiamo, in particolare come quest'ultimo giochi un ruolo fondamentale nel metabolismo dell'omocisteina (ac. Folico basso > iperomocisteinemia) i cui valori elevati rappresentano un fattore di rischio indipendente per la malattia cardiovascolare. Pertanto, nei bambini in terapia con resine a scambio ionico le pi� recenti indicazioni raccomandano la supplementazione di vitamina D ed acido folico.
STATINE E IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
Gli studi clinici riguardanti l'utilizzo delle statine in et� pediatrica si concentrano prevalentemente su tale categoria di pazienti rappresentando questi la vera classe di pazienti pediatrici a rischio di sviluppo di degenerazione aterosclerotica precoce. Si tratta, come � noto, di un disordine genetico (sono state identificate numerose mutazioni geniche sul cromosoma 19 classificate in 5 gruppi che determinano in vario modo una riduzione del numero e/o della funzionalit� del recettore cellulare per le LDL sulla superficie degli epatociti) a trasmissione autosomica dominante presente nella popolazione in un soggetto su 500 nella forma eterozigote e in un caso su 1.000.000 nella forma omozigote. I bambini affetti presentano dei valori di colesterolo totale che vanno dai 270mg/dl ai 500mg/dl con normali livelli di trigliceridi e HDL.
Si tratta, di fatto, di una condizione clinica ad elevato rischio. Si stima, infatti, che se non trattati, pi� del 50% dei soggetti affetti andr� incontro ad un evento coronarico entro i 50 anni di vita e che tale percentuale salga all'85 % entro i 65 anni.
Sulla base di tali evidenze si ritiene che i bambini affetti da tale quadro patologico possano essere candidati a ricevere le statine a partire dall'adolescenza.
Una seconda categoria di bambini potenzialmente candidati all'uso delle statine potrebbe essere rappresentata dai soggetti affetti da Iperlipidemia Familiare Combinata. Si tratta di un'alterazione autosomica dominante piuttosto frequente (1-3 % nella popolazione) che si caratterizza per un fenotipo variabile nel contesto della stessa famiglia e del singolo soggetto che pu� presentare in diverse epoche della vita ipercolesterolemia, ipetrigliceridemia o entrambe. Anche tale quadro � associato ad una aumentata incidenza di aterosclerosi, nonch� di obesit�, ipertensione arteriosa e resistenza insulinica.
STUDI SULLE STATINE IN PEDIATRIA
Complessivamente ad oggi possiamo identificare 15 trial clinici sull'uso delle statine in et� pediatrica dei quali 11 sono strettamente orientati verso una popolazione pediatrica affetta da Ipercolesterolemia Familiare. Tra questi si evidenziano 8 studi randomizzati controllati che hanno valutato l'uso delle statine (Pravastatina, Simvastatina, Lovastatina, Atorvastatina) verso placebo in una popolazione pediatrica complessiva di 947 pazienti (maschi 548) di et� compresa tra 8-18 anni (con una media di 102 pazienti per studio; range 50-214).
Tutti questi studi sono condizionati dal limite della breve durata di somministrazione: in media 27 settimane con un range variabile dalle 6 alle 96 settimane. In ogni caso, pur con tali limitazioni, dimostrano una riduzione dei livelli di LDL variabile dal 21%-41%, valori di gran lunga pi� favorevoli rispetto a quelli evidenziati con l'approccio dietetico e con l'uso delle resine sequestranti biliari.
Alcuni di questi lavori, inoltre, hanno valutato la sicurezza dell'uso pediatrico delle statine in termini di crescita staturo-ponderale, sviluppo puberale e livelli ormonali. Anche a questo proposito, per�, il dato della breve durata di applicazione appare strettamente limitante per poter estrapolare dati di efficacia e tossicit� a lungo termine.
In alcuni di questi trial clinici l'efficacia della terapia � stata valutata anche mediante introduzione dei cosiddetti end-point surrogati (attraverso l'applicazione di diverse modalit� di valutazione non invasiva della degenerazione aterosclerotica precoce che considerano le alterazioni funzionali e ultrastrutturali del distretto vascolare. Vedi Tabella III). Va sottolineato, per�, che tali valutazioni a tutt'oggi non rappresentano in modo assoluto (n� nell'adulto ed ancora meno nel bambino) �misure� certamente indicative nella valutazione della patologia aterosclerotica. Di fatto la possibilit� di valutare e monitorare in modo non invasivo tale patologia cos� come l'altrettanto potenziale capacit� di individuare popolazioni target (da avviare precocemente alla terapia stessa) attraverso queste tecniche rappresenta un'opportunit� interessantein tale contesto terapeutico ma al momento, in ogni caso, in assenza di chiare dimostrazioni di un significato predittivo di alcune lesioni anatomiche documentate con tecniche di immagine, rimane soltanto una ipotesi (suggestiva) di lavoro.
Tabella III. Markers precoci di aterosclerosi
Misura delle calcificazioni coronariche (mediante TAC) |
Misura della dilatazione flusso-mediata dell'arteria brachiale Valuta la presenza di anomalie nel calibro vascolare e nella risposta funzionale del vaso all'ischemia (ossido-nitrico mediata) come indice di alterazione aterosclerotica precoce. Sia negli adulti che nei bambini affetti da ICF � stata dimostrata la capacit� delle statine di migliorare tale parametro (+ 4% rispetto ai soggetti randomizzati al placebo). |
Misura dello spessore intima-media a livello carotideo L'aumento di tale valore correla direttamente con un aumentato rischio di patologia cardiovascolare. Negli adulti l'efficacia delle statine nella riduzione di tale parametro appare indiscutibile e dell'ordine del 40-50% nei soggetti affetti da ICF. Nei pazienti pediatrici con ICF trattati tale efficacia appare di entit� minore ( - 2% rispetto a un incremento dell'1% nei soggetti non trattati) e tale dato sembrerebbe ascrivibile al differente stadio di progressione delle lesioni aterosclerotiche osservabile nell'adolescente rispetto all'adulto. |
RMN Valuta la distribuzione e le caratteristiche delle placche aterosclerotiche a livello della carotide e dell'aorta addominale come indicatore inferenziale delle lesioni coronariche. |
In generale si tratta di farmaci ben tollerati e considerati sicuri nell'adulto; le maggiori segnalazioni di effetti avversi riguardano la potenziale epatotossicit� e la tossicit� muscolare.
Epatotossicit�
Il rialzo delle transaminasi epatiche (> 3 volte il valore nomale in 2 misurazioni consecutive) rappresenta un effetto comune (1-3% dei pazienti in terapia) e transitorio delle statine. Tale condizione si verifica di solito dopo i 90 gg di terapia ed � nella stragrande maggioranza dei casi asintomatica. Esistono tuttavia casi di insufficienza epatica fulminante su base idiosincrasica.
La potenziale epatotossicit� appare amplificata dall'uso di statine lipofiliche ad alte dosi e/o dall'interazione farmacologica con farmaci che agiscono sul sistema del citocromo P 450.
Nell'uso pediatrico delle statine sono state riportati, in un periodo osservazionale di 6 mesi-2 anni, percentuali simili a quelle dell'adulto in termini di epatotossicit�: 1-5% dei soggetti possono presentare un rialzo asintomatico e reversibile delle transaminasi epatiche.
Nella pratica comune si consiglia di monitorizzare la funzionalit� epatica in corso di terapia con statine anche se l'utilit� di tale approccio di predire e/o prevenire un quadro di insufficienza epatica acuta idiosincrasica appare assai dubbia.
Tossicit� muscolare
Comprende uno spettro ampio di possibili disordini muscolari che vanno dalle lievi mialgie fino alla rabdomiolisi massiva con conseguente insufficienza renale e morte. A questo proposito si ricorda la nota vicenda della Cerivastatina che � stata ritirata dal commercio dopo l'evidenza di alcuni casi di rabdomiolisi fatale. Tale statina aveva una potenziale tossicit� muscolare 16-80 volte maggiore rispetto alle altre.
L'esatto meccanismo attraverso il quale si realizza la tossicit� muscolare non � ancora noto anche se sembra esser coinvolta la deplezione dei metaboliti a valle (soprattutto l'ubiquinone mitocondriale). E' noto che l'associazione con i fibrati aumenta la potenzialit� di danno muscolare.
In questo senso i dati sull'uso pediatrico delle statine appaiono del tutto rassicuranti (segnalazioni solo di lieve mialgia senza rialzo di CPK).
Teratogenicit�
E' segnalata una potenziale teratogenicit� delle statine: 31 eventi avversi su 214 gravidanze comprendenti morte fetale, deformit� degli arti, ritardo di crescita intrauterino, anomalie del SNC e cardiache (l'uso � pertanto controindicato in gravidanza). Tale potenzialit� sembra essere riconducibile all'alterazione di morfogeni sterolo-dipendenti.
Si discute, inoltre, della possibilit� che una terapia con statine avviata in et� pediatrica ed adolescenziale possa interferire negativamente sulla crescita staturo-ponderale, sullo sviluppo puberale e sulla maturazione ossea e cognitiva dei soggetti trattati. I dati disponibili ad oggi, in questo senso, appaiono rassicuranti ma va sottolineato ancora una volta come questi sino da considerarsi non esaustivi e conclusivi in quanto gli studi pediatrici fino ad ora condotti (per brevit� di durata) non appaiono adeguati per poter definire gli effetti a lungo termine di tali farmaci (specie se si considera che l'avvio di tale terapia in adolescenza espone il soggetto ad una dose cumulativa di gran lunga superiore a quella dell'adulto).
Interazioni farmacologiche
L'associazione con farmaci inibitori del citocromo P450 (macrolidi, antifungini, antiretrovirali, calcio antagonisti e ciclosporina) pu� aumentare la concentrazione sierica delle statine amplificandone i potenziali effetti tossici, mentre l'associazione con farmaci induttori dello stesso citocromo (rifampicina, barbiturici, carbamazepina) ne riduce le concentrazioni sieriche. La Pravastatina presenta un effetto di primo passaggio diverso e pertanto non si dimostra significativamente influenzata da tali meccanismi. Essa rappresenta, pertanto, il farmaco di scelta in caso di associazioni farmacologiche potenzialmente sfavorevoli.
CONCLUSIONI
Nelle conclusioni gli Autori sottolineano a gran voce la necessit� di disporre di dati di efficacia certa (riduzione di mortalit� e morbilit�) delle statine in termini di prevenzione primaria prima di pensare all'introduzione di tali farmaci in larga scala nella popolazione pediatrica asintomatica ma ad alto rischio di patologia cardiovascolare. D'altro canto affermano anche come la precoce introduzione delle statine potrebbe offrire la possibilit� di una pesante riduzione del rischio di patologia cardiovascolare (molto di pi� di quanto gi� osservato negli adulti) proprio in relazione alla possibilit� di controllare e/o far regredire delle lesioni che appaiono di per s� in uno stadio precoce di degenerazione.
Sar� fondamentale, pertanto, individuare con certezza una popolazione di soggetti a rischio considerando anche gli adolescenti affetti da diabete di tipo 2 e da sindrome metabolica (che sembrano superare in termini di rischio cardiovascolare l'Ipercolesterolemia Familiare) o comunque tutti i soggetti portatori di pi� di un fattore di rischio (iperlipidemia, ipertensione, intolleranza glucidica, familiarit� per eventi cardiovascolari precoci�) che presentino l'evidenza di lesioni aterosclerotiche precoci (valutate mediante i metodi non invasivi). Questi andranno considerati come i veri candidati all'introduzione precoce della terapia con statine sui quali valutare a lungo termine benefici e costi (soprattutto in termini di sicurezza di utilizzo) di tale terapia.
Di fatto, quindi, si tratta di �un punto su�� che lascia aperti ancora alcuni interrogativi chiarendo, per�, con decisione quale sia la strada da percorrere: l'efficacia delle statine nella popolazione adulta a rischio di patologia aterosclerotica appare ormai pressoch� indiscutibile ma tali dati (che non possono e non devono essere estesi in modo inferenziale diretto all'et� pediatrica) devono ancora trovare altrettante conferme nel bambino anche se le premesse ad oggi disponibili sia in termini di efficacia che di sicurezza fanno ben sperare.
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