Consensus sull'uso terapeutico degli analoghi del GnRH nei bambini affetti da pubert� precoce

a cura della Redazione

Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics 2009;123:e752-62. Epub 2009 Mar 30. Review

La Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LPES) e la European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) hanno indetto una Consensus Conference per la discussione, sulla base delle evidenze pubblicate in letteratura, riguardante le indicazioni all�uso terapeutico degli analoghi del GnRH nei bambini e negli adolescenti affetti da pubert� precoce vera.

1. INDICAZIONE ALL�INIZIO DELLA TERAPIA

Criteri Clinici

I criteri clinici che impongono l�inizio della terapia sono il progressivo sviluppo puberale e l�accelerazione della velocit� di crescita, documentata per un periodo non inferiore ai 3-6 mesi. Questo periodo di osservazione non � invece necessario qualora lo stadio di Tanner sia superiore al III (B), in particolare se associato a maturazione scheletrica avanzata.

Et� cronologica e criteri psicosociali

Pazienti con esordio progressivo di pubert� precoce vera poste in terapia con analoghi del GnRH prima dei 6 anni di et� ricevono il maggior beneficio in termini di efficacia sull�altezza finale. La decisione di iniziare la terapia in bambine dopo i 6 anni di et� dovrebbe essere fatta caso per caso. Non sono ancora stati pubblicati risultati convincenti riguardanti l�influenza della terapia nel contesto psicosociale e sulla posticipazione dell�et� di comparsa del menarca.

Bambini adottati

I bambini adottati tramite adozioni internazionali sono pi� a rischio di sviluppare una pubert� precoce vera, anche se attualmente sono disponibili dati limitati ai bambini di sesso maschile. Nonostante l�adozione internazionale costituisca una fattore di rischio per l�insorgenza della pubert� precoce, i bambini affetti da pubert� precoce vera adottati non dovrebbero essere trattati con modalit� diverse rispetto ai bambini non adottati.

Criteri ormonali

La determinazione dei livelli di ormone luteinizzante � il dato pi� importante per la diagnosi di pubert� precoce vera. I livelli prepuberali sono < 0,1 UI/l. Il livello plasmatico di questo ormone pu� essere effettuato 30-40 minuti dopo la stimolazione con il GnRH o con un analogo del GnRH come a esempio la Leuprolide dopo circa 60 minuti. Il dosaggio dei livelli sierici di estrogeni e di testosterone pu� essere effettuato per supportare la diagnosi ma la loro determinazione isolata non � sufficiente.

Ecografia pelvica

Si pone diagnosi di pubert� precoce vera, differenziandola dalla condizione di telarca prematuro, in bambine che all�ecografia pelvica presentano un aumento delle dimensioni dell�utero (lunghezza > 3-4 cm) e delle ovaie (volume > 3 ml).

Imaging del sistema nervoso centrale

Tutti i bambini e le bambine con pubert� precoce vera esordita prima dei 6 anni di et� e tutte le bambine con segni neurologici e rapida progressione dello sviluppo puberale, dovrebbero effettuare una Risonanza Magnetica dell�encefalo. � controverso se le bambine con pubert� precoce di et� compresa tra i 6 e gli 8 anni debbano eseguirla.

2. GESTIONE E MONITORAGGIO DELLA TERAPIA CON ANALOGHI DEL GnRH

La pubert� precoce vera si tratta con gli analoghi del GnRH, esistenti in diverse formulazioni, dosaggi, diverse vie di somministrazione e durata di azione. Gli analoghi del GnRH di tipo Rapid Acting possono essere somministrati per via nasale o sottocutanea, ma per facilitare la compliance del paziente vengono preferiti i preparati depot, che vengono somministrati per via intramuscolare ogni 4 settimane.

Monitoraggio della terapia

La progressione dello sviluppo del seno e l�aumento del volume testicolare sono suggestivi di fallimento terapeutico, mentre la progressione dell�adrenarca non viene considerato come indicatore sfavorevole per quanto riguarda l�efficacia della terapia. � importante che le date di somministrazione dell�analogo del GnRH vengano trascritte all�interno di un diario per un controllo della compliance del paziente alla terapia. Ogni 3-6 mesi dovrebbero essere monitorati: lo stadio di Tanner, la velocit� di crescita e l�et� ossea. Non � stato raggiunto il consenso per il monitoraggio random, o successivo a stimolazione, dei livelli sierici di gonadotropine e degli ormoni sessuali.

Effetti avversi

La terapia con analoghi del GnRH � generalmente ben tollerata. Tra gli effetti avversi sono segnalati cefalea o vampate di calore. Reazioni locali nel sito di iniezione avvengono nel 10-15% dei pazienti e, in caso di persistenza della sintomatologia, poich� in alcuni pazienti possono dare origine ad ascessi sterili � necessario un cambiamento del farmaco. Sono state descritte anche reazioni di anfilassi.

3. NUOVE TERAPIE PER IL TRATTAMENTO DELLA PUBERTA� PRECOCE VERA

Nuovi farmaci

Sono attualmente in fase di studio farmaci ad azione inibitoria diretta sui recettori del GnRH a livello dell�ipofisi. Grazie al loro meccanismo di azione, questa categoria di farmaci permette di evitare una eccessiva attivazione dell�asse gonadotropinico all�inizio e il successivo rapido azzeramento della funzione dell�asse ormonale alla sospensione della terapia.

Combinazione di farmaci per la terapia della pubert� precoce

La somministrazione aggiuntiva di oxandrolone agli analoghi del GnRH non pu� essere raccomandata, poich� necessita di ulteriori studi a pi� larga scala per la valutazione dei potenziali effetti avversi.

4. SOSPENSIONE DELLA TERAPIA CON ANALOGHI del GnRH

Le indicazioni a sospendere la terapia con analoghi del GnRH variano sulla base degli obiettivi prefissati all�inizio del trattamento, tra cui il raggiungimento dell�altezza definita come bersaglio genetico; la sincronizzazione della pubert� del paziente rispetto a quella dei coetanei; la riduzione delle turbe emotive dovute alla maturazione sessuale anacronistica; l�agevolazione della gestione del bambino con ritardo psicomotorio. La durata della terapia va quindi stabilita caso per caso, tenendo conto della distribuzione dell�et� di esordio dello sviluppo puberale nella popolazione generale e dell�intervallo di tempo necessario per lo spurt puberale. Molti studi hanno riportato una relazione direttamente proporzionale tra la durata della terapia ed il raggiungimento dell�altezza finale e una relazione inversamente proporzionale tra l�et� di esordio dello sviluppo puberale o l�et� di inizio della terapia e l�altezza finale. Ritardi ingiustificati nell�inizio del trattamento (>1 o 2 anni) possono compromettere il raggiungimento dell�altezza posta come bersaglio genetico. Negli studi presi in esame l�et� cronologica media di sospensione del trattamento va dai 10 anni e mezzo e gli undici anni e mezzo, con un�et� ossea compresa tra i 12 e i 14 anni e con la comparsa del menarca ad un�et� media di 12 anni.

5. EFFETTI CLINICI DEL TRATTAMENTO DELLA PUBERT� PRECOCE

Funzione riproduttiva

I dati disponibili, anche se limitati nel tempo, suggeriscono che la funzione riproduttiva non viene alterata dal trattamento della pubert� precoce.

BMI e sindrome metabolica

Un BMI oltre il 50� percentile � spesso associato alla diagnosi di pubert� precoce vera. Dagli studi analizzati il trattamento a lungo termine con gli analoghi del GnRH non sembra aggravare il livello di obesit�.

Densit� ossea

Durante il trattamento con analoghi del GnRH la densit� ossea pu� ridursi per poi ripristinarsi entro i valori normali per et� al termine della terapia.

Rischio di sindrome dell�ovaio policistico

Non vi � una differenza significativa del rischio di sviluppare la sindrome dell�ovaio policistico per le bambine affette da pubert� precoce vera (0-12%) rispetto alla popolazione generale (5-10%).

Sviluppo psicosociale

Esistono poche evidenze sul fatto che bambini affetti da pubert� precoce vera siano pi� a rischio di sviluppare problemi psicosociali o comportamentali o se il trattamento con analoghi del GnRH sia associato ad un miglioramento dell�outcome psicologico.