I broncodilatatori long-acting aumentano le riacutizzazioni gravi e le morti dovute ad asma?

Analisi critica della più recente Revisione Sistematica sull'argomento

Daniele Radzik

U.O di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV)

Indirizzo per corrispondenza: dradzik@tiscali.it

Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths

Salpeter SR, Buckley NS, Orniston TM et al. Ann Intern Med 2006;144:904-2.

I risultati di questa revisione sistematica sono validi?

La Revisione Sistematica è indirizzata verso un problema clinico chiaro e ben definito?

Si. Essa affronta un argomento molto importante e dibattuto: la sicurezza dei broncodilatatori long-acting (LABA), farmaci consigliati per tutte le forme di asma persistente, sia del bambino che dell'adulto, come terapia aggiuntiva, quando gli steroidi inalatori da soli non si siano dimostrati adeguatamente efficaci. Numerosi studi hanno dimostrato che i LABA migliorano i sintomi, ma esiste il dubbio che il loro uso continuativo possa addirittura portare ad un peggioramento del controllo della malattia, sia attraverso l'induzione di una tolleranza verso l'effetto broncodilatatore, sia attraverso il mascheramento dell'infiammazione bronchiale sottostante. L'allarme è sorto dopo alcune segnalazioni giunte alla Food and Drug Administration (FDA) americana di possibili morti per asma apparentemente legate all'utilizzo di un beta-agonista a lunga durata d'azione, il salmeterolo. Per definire meglio la reale situazione, dal 1996 al 2003 è stato realizzato dalla Glaxo, in collaborazione con la FDA, lo studio SMART (Salmeterol multi-Center Asthma Research Trial), che ha seguito più di 26000 partecipanti che utilizzavano i LABA per almeno 6 mesi. Questo mega-trial ha documentato l'esistenza di un rischio di morte quattro volte maggiore con l'uso di questo farmaco. Dopo queste conclusioni la FDA americana ha prontamente convocato un comitato di esperti nel luglio 2005, per verificare se esistevano le condizioni per il ritiro dei beta agonisti long-acting dal mercato. Esaminate tutte le evidenze e i dati di sorveglianza post-marketing il comitato di esperti ha concluso che, pur mantenendo il salmeterolo un rapporto beneficio-rischio favorevole, doveva essere chiaramente pubblicizzato sui foglietti illustrativi di vendita il possibile rischio legato al suo uso. Pertanto è opportuno somministrare questa classe di farmaci solo nei casi di asma, che non possono venir controllati con altre terapie. D'altra parte si deve tener considerare anche che gli episodi di morte per asma accadono piuttosto raramente persino nei trial con grande numerosità campionaria: ad esempio lo SMART ha trovato due morti legate al salmeterolo per asma su 1000 pazienti/anno. Perciò per valutare con precisione la reale incidenza di questi

Riacutizzazioni che hanno richiesto intubazione

Morti dovute ad asma

12 (5091)

7 (29981)

1 (26353)

1.5%

0.31%

0.08%

0.6%

0.17%

0.02%

158% (da 59 a 322)

80% (da 10 a 189)

250% (da 30 a 828)

107 (da 53 a 282)

730 (da 308 a 5827)

1759 (da 531 a 14650)

Abbreviazioni: IRR=Incremento Relativo del Rischio, NNH=Number Needed To Harm, calcolati dai dati dell'articolo usando il programma Cochrane Review Manager 4.2.1 e utilizzando il modello a effetti fissi.

Quanto precisi sono questi risultati?

Gli Intervalli di Confidenza al 95% dei risultati ottenuti sono piuttosto ampi. Per giudicare l'entità del rischio legato all'uso dei LABA è importante osservare soprattutto il loro limite inferiore; per le morti dovute ad asma esso appare rilevante: potrebbe essere sufficiente, nella peggiore delle ipotesi, trattare solo 531 pazienti con LABA perché si verifichi un evento aggiuntivo negativo di questo tipo.

I risultati mi aiuteranno nella cura dei miei assistiti?

Le conclusioni di questa Revisione Sistematica possono essere applicate ai miei assistiti?

Sì, anche se il campione di popolazione preso in esame dalla RS è un poco differente dai pazienti che siamo soliti osservare in ambulatorio per quanto riguarda le modalità dell'intervento: infatti, non tutti i soggetti affetti da asma e inclusi negli studi pediatrici assumevano contemporaneamentei LABA in associazione con gli steroidi inalatori, come è abitudine osservare fra i nostri bambini: in 3 studi su 5 solo il 47-57% dei partecipanti utilizzava CSI + LABA, in 2 su 5 ≥ 75%. Nella percentuale restante i LABA erano somministrati in monoterapia.

Sono state prese in considerazione e sono state valutate tutte le conseguenze clinicamente importanti?

Sì, tutti gli eventi avversi maggiori legati all'utilizzo di questi farmaci sono stati esaminati.

Qual è il bilancio rischio-beneficio e costo-beneficio?

Questa RS ha valutato i rischi del trattamento con i LABA, ma per decidere sull'opportunità del loro utilizzo devono essere considerati anche i possibili benefici: è stato dimostrato che il salmeterolo è in grado di migliorare la funzionalità polmonare (FEV1 ≥ 15%) dei pazienti asmatici già entro la prima ora dalla sua somministrazione e che tale bronco dilatazione si mantiene fino a 12 ore nella maggior parte dei pazienti^1,2; tale farmaco riduce i sintomi e i risvegli notturni dovuti all'asma^3-5, la necessità di usare i beta agonisti a breve durata d'azione e migliora la Qualità della Vita⁶. È anche necessario tener presente che gli studi inclusi in questa RS generalmente ammettevano nel loro protocollo l'uso di broncodilatatori a breve durata d'azione al bisogno in entrambi i gruppi, così che in effetti si trattava di un confronto fra beta-agonisti usati regolarmente vs “as needed”. Questa caratteristica può rappresentare un fattore confondente, perché è stata utilizzata una definizione di riacutizzazione che includeva sia sintomi clinici che una diminuizione del picco di flusso al di sotto di un valore specificato; poiché la somministrazione regolare di beta due agonista a breve durata d'azione induce dei picchi di flusso che con il tempo scendono sotto i livelli basali⁷, i pazienti che in questi trial appartenevano al gruppo placebo e che assumevano beta agonisti a breve durata in modo intermittente, potevano in effetti andare incontro a una diminuizione asintomatica del picco di flusso interpretata come riacutizzazione. Questo potrebbe spiegare perché sarebbe stata documentata in molti studi^3,5 una riduzione delle riacutizzazioni con i LABA utilizzando, così come è avvenuto, una simile definizione, anche se in realtà il farmaco determinava un aumento delle riacutizzazioni cliniche associate con i ricoveri, l'intubazione o la morte.

Discussione

I risultati combinati degli studi inclusi in questa meta-analisi hanno dimostrato come i beta agonisti a lunga durata d'azione (LABA) aumentano, in confronto al placebo, di 2 volte il rischio di avere un episodio grave d'asma che richiede l'intubazione e di quasi 4 volte quello di morire a causa dell'asma stessa. Risultati simili sono stati raggiunti sia dallo studio che ha arruolato la maggior numerosità di pazienti (SMART, n= 26000), sia dai trial con minor numerosità campionaria, rendendo così più “robuste” le conclusioni finali raggiunte. Gli Autori di questa RS⁷ propongono la seguente spiegazione patogenetica che spiegherebbe questo comportamento: i LABA potrebbero peggiorare il controllo dell'asma attraverso un meccanismo di feedback negativo del sistema beta-adrenergico, che non è altro che una risposta adattiva alla stimolazione dei suoi recettori⁸. La stimolazione determina un'internalizzazione dei recettori, conosciuta come desensibilizzazione, seguita da una diminuizione della densità dei recettori e dell'espressione genica dei recettori stessi, nota come downregulation⁸. L'uso regolare dei beta agonisti ha dimostrato di aumentare l'iperreattività bronchiale nonostante il mantenimento di un certo grado di bronco dilatazione^9-11. Questi effetti, insieme alla riduzione nella risposta ai beta agonisti usati al bisogno, potrebbero peggiorare il controllo dell'asma, senza che si manifesti alcun sintomi d'allarme^12,13. Particolarmente preoccupante appare in questa RS⁷ la conclusione che l'uso concomitante degli steroidi inalatori non proteggerebbe dai questi rischi: infatti la meta-analisi dei trial con ≥75% dei partecipanti che ricevevano CSI + LABA, ha confermato come la frequenza di ospedalizzazione nel gruppo di pazienti in terapia con questi due farmaci risultava ancora raddoppiata (OR 2.1, IC 95% da 1.3 a 3.4). Ma poiché lo SMART non ha fornito dati sui ricoveri in ospedale legati all'asma, lo studio con la maggiore numerosità campionaria è stato escluso da questa analisi di sottogruppo. La meta-analisi di Salpeter, et al.⁷ non permette neppure di avere informazioni sull'eventuale rischio correlato con fattori genetici o razziali (come è stato suggerito dall'analisi post hoc), con l'uso di farmaci concomitanti o con la gravità della malattia stessa.

In conclusione l'insegnamento che possiamo ricavare da questa RS⁷ è quella che sicuramente i LABA non devono essere utilizzati in monoterapia nei pazienti con asma.

Bibliografia

1. D'Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy compared with albuterol in patients with asthma. JAMA 1994;27:1412-16.

2. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992;327:1420-25.

3. Kemp JP, De Graff AC, Pearlman DS. A 1-year study of salmeterol powder on pulmonary funcyion and hyperresponsiveness to methacoline. J Allergy Clin Immunol 1999; 104(6):1189-97.

4. Lockey RF, DuBuske LM, Friedman B. Effect of salmeterol on quality of life and clinical outcomes. Chest 1999;115(3):666-673.

5. Rosenthal RR, Busse W, Kemp JP. Effect of long-term salmeterol therapy compared with as-needed albuterol use on airway responsiveness. Chest 1999;116:595-602.

6. Juniper EF, Johnston PR, Borkhoff CM. Quality of life in asthma clinical trials: comparison of salmeterol and salbutamol (albuterol). Am J Resp Crit Care Med 1995;151:66-70.

7. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.

8. D'Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy compared with albuterol in patients with asthma. JAMA1994; 271:1412-6.

9. Johnson M. The beta-adrenoreceptor. Am J Respir Crit Caare Med. 1998;158:S146-53.

10. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: respiratory tolerance to regular beta2-agonist use in patients with asthma. Ann Intern Med 2004;140:802-13.

11. Meijer GG, Postma DS, Mulder PG, van Aalderen WM. Long –term circadian effects of salmeterol in asthmatic children treated with inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1887-92.

12. Van Schayyck CP, Bijl- Hofland ID, van den Hoogen H, Folgering HT, Van Weel C. Potential masking effect on dyspnoea perception by short- and lon-acting beta2-agonists in asthma. Eur Respir J 2002;19:240-5.

13. Bijl-Hofland ID, Cloosterman SG, Folgering HT, van den Elshout FJ, van Weel C, van Schayck CP. Inhaled corticosteroids, combined with long-acting beta2 agonists, improve the perception of bronchoconstriction in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:764-9.

14. Mcivor RA, Pizzichini E, Turner MO, Hussack P, Hargreave FE, Sears MR. Potential masking effects of salmeterol on airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:924-30.