Nell'asma persistente lieve la somministrazione giornaliera di steroidi inalatori consente un miglior controllo dei sintomi asmatici rispetto a quella intermittente, ma ha maggiori effetti sistemici

Daniele Radzik

Pediatra di famiglia Asolo (TV)

Indirizzo per corrispondenza: dradzik@tiscali.it

Daily versus as-needed inhaled corticosteroid for mild persistent asthma (The Helsinki early intervention childhood asthma study)

Turpeinen M, Nikander K, Pelkonen AS, Syvanen P, Sorva R, Raitio H, Malmberg P, Juntunen-Backman K, Haahtela T. Arch Dis Child 2008;93:654-659.

Domanda

Nei bambini di 5-10 anni di et� con asma lieve persistente, la somministrazione continuativa di steroidi inalatori � pi� efficace di quella �al bisogno� per controllare i sintomi ? Ci sono differenze per quanto riguarda gli effetti sistemici fra queste due modalit� di trattamento

Introduzione

Esistono buone evidenze, rappresentate da Studi Clinici Randomizzati (SCR) eseguiti in doppio cieco vs placebo^1,2, che somministrare steroidi inalatori in bambini con asma persistente lieve porti ad un controllo ottimale o quasi dei sintomi, seppur transitorio: in uno studio¹, il CAMP (Childhood Asthma Management Program Research Group), 311 pazienti con queste caratteristiche, di et� compresa tra i 5 e i 12 anni, trattati ininterrottamente per 4-6 anni con budesonide, hanno presentato una riduzione dell'accessualit� asmatica, una minor frequenza di ricovero in ospedale e un minor uso di broncodilatatori e di cortisone per os, rispetto a 312 soggetti che utilizzavano nedocromil e a 418 il placebo. Al termine del trattamento per� nessuna differenza si era potuta misurare nella funzionalit� respiratoria (in particolare nel valore del FEV1 post-broncodilatatore) fra i 3 gruppi. Inoltre appena 4 mesi dopo la sospensione della terapia, la reattivit� bronchiale alla metacolina, che risultava a fine studio fortemente ridotta nel gruppo in terapia con cortisonici inalatori, era ritornata ai valori di partenza e non differente rispetto a quella degli altri due gruppi di controllo; nel secondo studio², lo START (the Steroid Therapy as Regular Therapy in early asthma) il trattamento con budesonide 200 μr X 1/die tramite Turbuhaler X 3 anni, ha portato in 1000 pazienti, affetti da asma recentemente diagnosticato (entro 2 anni dall'arruolamento), rispetto ai 974 del gruppo che assumeva placebo, ad una riduzione del 40% del rischio di andare incontro ad una prima grave riacutizzazione. Questi risultati positivi sono stati raggiunti in entrambi i trial a spese per� di una lieve, seppur significativa riduzione della crescita staturale nel gruppo dei pazienti che assumeva cortisonici inalatori, rispetto a quello di controllo, rilevata alla fine del follow-up (-1.1 cm nel CAMP dopo 4-6 anni e -1,34 cm nello START, dopo 3 anni). Considerato un simile rapporto rischio/beneficio non del tutto favorevole al trattamento giornaliero a lungo termine, � naturale chiedersi se si possano ottenere benefici clinici analoghi, ma con minori effetti sistemici, somministrando gli steroidi inalatori �al bisogno�, anzich� di continuo. A questo interrogativo hanno voluto rispondere gli investigatori dello studio che andiamo ora ad esaminare⁴.

I risultati di questo studio sono validi?

L'assegnazione dei pazienti nei gruppi di trattamento � stata effettuata in modo randomizzato?

Si. L'assegnazione dei pazienti � avvenuta in modo �casuale�, utilizzando una lista generata da un computer, non consultabile da parte del personale, se non dopo la fine della raccolta dei dati. Sono stati arruolati pazienti di et� media 7 anni (range 5-10 anni), di origine caucasica, che presentavano da almeno un mese precedente l'arruolamento sintomi e funzionalit� polmonare compatibili con diagnosi di asma lieve persistente, secondo i criteri stabiliti dalla Pocket Guide della Global Initiative for Asthma ed 2002³ (broncospasmo, tosse prolungata o �difficolt� respiratoria�, presenti durante il giorno > 1 volta alla settimana, ma < 1 volta al giorno e che potevano influenzare la normale attivit� e durante la notte presenti > 2 volte al mese, con PEF o FEV1 ≥ 80%) + una documentata reversibilit� bronchiale significativa [variabilit� durante il giorno di almeno il 20% del Picco di Flusso Espiratorio (PEF) o aumento di almeno il 15% del PEF per ≥ 3 volte nelle due settimane di registrazione a casa o un aumento ≥ 15% del FEV1 dopo 15' dalla somministrazione di un beta-due agonista o una diminuizione ≥ 15% del FEV1 dopo test da sforzo eseguito all'aria aperta]. 178 bambini (60% maschi, con stadio puberale I e II sec. Tanner), seguiti presso il Dipartimento di Allergologia dell'Ospedale Universitario di Helsinki (Finlandia), che soddisfacevano a questi criteri di inclusione, dopo un periodo di 2 settimane di run-in durante il quale potevano assumere al bisogno terbutalina, un beta-due agonista a breve durata d'azione (Bricanyl Turbuhaler, Astra Zeneca, Lund Svezia) alla dose di 0,25 mg per volta, sono stati randomizzati a ricevere:

• I Gruppo (n= 59): budesonide per via inalatoria, continuativamente tutti i giorni, mediante dispositivo a polvere secca (Pulmicort Turbuhaler , Astra Zeneca, Lund, Svezia): 400 μr X 2 volte al giorno per il primo mese, poi 200 μgr X 2 volte al giorno X 5 mesi e infine 100 μgr X 2 volte al giorno X altri 12 mesi.

• II Gruppo (n= 58): idem come il I gruppo per i primi 6 mesi, poi placebo X altri 12 mesi.

• III Gruppo di controllo (n = 61): Disodiocromoglicato (DSCG) mediante spray orale (Lomudal) 10 mg X 3 volte al giorno con distanziatore Fisionair X per tutto il periodo.

La durata totale del trattamento in tutti e 3 i gruppi era complessivamente di 18 mesi. Venivano esclusi i pazienti con asma acuto, quelli che avevano un FEV1 < 50% e coloro che nei 2 mesi precedenti erano stati in trattamento con steroidi inalatori, cromoni, antileucotrieni o beta-due long-acting; inoltre la dose cumulativa totale di steroidi inalatori assunti in precedenza non doveva essere ≥ 36 mg, quella di corticosteroidi nasali ≥ 12 mg o orali equivalenti o superiore a 200 mg di prednisolone. Durante il periodo dello studio tutti i bambini potevano assumere terbutalina 0.25 mg/dose al bisogno, come broncodilatatore (nel run-in � stata utilizzata in media una dose ogni 2 giorni) e in caso di riacutizzazione veniva interrotto temporaneamente il trattamento regolare, sostituito con un ciclo di 2 settimane con budesonide 400 �gr X 2 volte al giorno tramite Turbuhaler.

Il follow-up � stato completo?

No, l'84% dei pazienti ha portato a termine lo studio. Siamo comunque lontani dalla soglia del 20%, oltre alla quale non si considerano pi� validi i risultati. Questo limite � puramente convenzionale, ma gode di un ampio consenso, perch� gli esiti degli studi clinici con una perdita uguale o superiore a questa percentuale difficilmente reggono alla prova dello �scenario peggiore�, in cui si immagina che i pazienti persi abbiano avuto un destino opposto a quello dei soggetti realmente osservati. Le perdite erano dovute a diversi motivi [non aver ricevuto alcun intervento (n=2), aver interrotto il trattamento per deterioramento dell'asma (n= 24) o per non compliance (n=9) o per reazioni avverse (n=1)]. Nel gruppo DSCG i ritiri, dovuti al deterioramento dell'asma, sono risultati significativamente maggiori rispetto agli altri 2 gruppi solo nei primi 6 mesi.

Tutti i pazienti sono stati analizzati nei rispettivi gruppi di randomizzazione?

Questa domanda serve a verificare se l'analisi degli esiti sia stata eseguita secondo il principio ITT (Intention-To-Treat), che include tutti i soggetti indipendentemente dall'aver assunto la terapia o portato a termine lo studio; in questo modo si realizza una situazione simile a quella del mondo reale, dove non tutti i pazienti aderiscono al trattamento; prendere in considerazione solo coloro perfettamente �aderenti� (analisi �per protocollo�) darebbe una visione eccessivamente ottimistica degli effetti dell'intervento, non corrispondente alla vita di ogni giorno.

Le analisi di efficacia per quanto riguarda i principali esiti sono state realizzate, nel trial di Turpeinen et al (4) su coloro che avevano assunto almeno una dose del farmaco e per i quali erano disponibili dati; mancano all'appello, pertanto, relativamente ai primi 6 mesi, per una vera analisi ITT 3 pazienti: una regola pratica dell' EBM suggerisce comunque di accettare con fiducia i risultati degli studi clinici nel corso dei quali la percentuale dei partecipanti non inclusi nel computo finale sia stata inferiore al 5% (come qui � avvenuto); per i successivi 12 mesi questa soglia, viene superata, seppur di poco (6%); per l'altro esito secondario importante, la velocit� di crescita, sono invece disponibili �solo� dati �per protocollo�, relativi a 142 soggetti su 178 (80%).

Il potere dello studio � stato adeguato e la Minima Differenza considerata clinicamente rilevante dagli autori, per quanto riguarda l'evento primario (la variazione del Picco di Flusso al mattino), che avrebbe dimostrato la superiorit� di un trattamento rispetto all'altro era stato fissata in 24 l/min e in 40 l/min tra l'inizio e il termine dei 18 mesi. Le differenze per i primi 6 mesi sono state calcolate, confrontando entrambi i gruppi (considerati insieme) a cui era stata somministrata budesonide con quello di controllo che riceveva DSCG, dal 7� fino al 18� mese fra i 3 gruppi separati.

I gruppi erano simili all'inizio della sperimentazione?

In uno Studio Clinico Randomizzato (SCR) � necessario controllare se qualche differenza nelle caratteristiche di partenza dei due gruppi possa aver influenzato i risultati. In questo caso i 3 gruppi risultavano statisticamente simili per quanto riguarda tutte le principali caratteristiche di partenza [et�, sesso, stadio puberale sec. Tanner (I/II), altezza (media cm 126), Indice di Massa Corporea, positivit� allo Skin Prick Test (38%), durata dei sintomi (12 mesi), FEV 1 (85% del valore predetto) e PEF al mattino (75% del valore predetto).

Ad eccezione dell'intervento sperimentale, i gruppi sono stati trattati in modo uguale?

Si. Una valutazione accurata di un intervento richiede che tutti i pazienti arruolati nel gruppo attivo e in quello placebo vengano trattati in modo identico, a parte l'intervento in oggetto. Turpeinen et al (4) hanno utilizzato dei metodi uniformi sia per arruolare i pazienti, sia per eseguire le valutazioni diagnostiche [tutti i bambini registravano il loro PEF giornalmente al mattino con uno spirometro casalingo, prima di assumere il medicinale; ad ogni visita di controllo (eseguita ogni 3 mesi) venivano sottoposti a spirometria con lo Spirotrac III, Vitalograph, ad una valutazione della velocit� di crescita mediante stadiometro Holtain, Crymych, UK e ad una stadiazione del loro sviluppo sessuale; a quest'ultima veniva attribuito un punteggio variabile da I, se venivano riscontrate caratteristiche di pre-adolescenza fino a V, se di tipo adulto; inoltre i partecipanti dovevano trascrivere su di un diario i loro sintomi asmatici, utilizzando una Scala Analogica Visuale (da 0 a 10) e la frequenza d'uso dei farmaci].

La compliance all'intervento veniva documentata per la budesonide, utilizzando uno spirometro casalingo (Vitalograph, Buckingham, UK), che registrava il picco di flusso inspiratorio attraverso il Turbuhaler, ogni volta che si assumeva una dose del farmaco e quella con DSCG contando e pesando gli spray riportati dal paziente ogni 3 mesi. A tutti i genitori era stato fornito un numero telefonico per le emergenze, disponibile 24 su 24: se avveniva una riacutizzazione (definita come aumento dei sintomi, non controllato da almeno 6 dosi di terbutalina/die), essi dovevano portare il proprio figlio in clinica; poi, dopo la conferma del Pediatra si interrompeva la regolare somministrazione dei medicinali dello studio, che venivano sostituiti, in tutti e 3 i gruppi, con budesonide 400 �gr X 2 volte al giorno X 2 settimane; qualora l'intervento non risultasse sufficiente, si ritirava il bambino dallo studio e gli si somministrava una terapia individualizzata (steroidi orali o parenterali).

I pazienti, i medici ed il personle addetto alla sperimentazione, erano ciechi rispetto al trattamento assegnato?

Lo studio viene riferito effettuato in doppio cieco per quanto riguarda i due grupp

+7.8 cm

+8.2 cm

+8.8 cm

III vs II 0.048

III vs I 0.008

**calcolo puntuale ricavato dalla figura 3 dell'articolo originale

Quanto precisa � stata la stima dell'effetto del trattamento?

La precisione dei risultati ottenuti pu� essere valutata esaminando gli Intervalli di Confidenza intorno al valore ottenuto: gli autori per�, pur riportando questa informazione per i principali esiti secondari, non lo hanno fatto per l'evento primario. Quelli che abbiamo a disposizione risultano comunque abbastanza stretti, per cui possiamo essere fiduciosi sull'esattezza dei dati ottenuti.

I risultati mi saranno di aiuto nella cura dei miei pazienti?

Sono state considerate tutte le possibili conseguenze cliniche di rilievo?

Non proprio; seppur la frequenza delle riacutizzazioni, la percentuale dei giorni liberi da asma e il consumo di broncodilatatori rappresentano marker importanti del controllo della malattia, ne mancano altri, che lo sono altrettanto (frequenza di visite in PS e dei ricoveri in ospedale, misura della Qualit� della Vita, giudizio dei genitori sull'efficacia del trattamento) e che ci sarebbe piaciuto fossero stati documentati. Anche la funzionalit� dell'asse ipotalamo-ipofisario e l'et� ossea non sono state prese in considerazione dagli autori per valutare il rischio di possibili effetti collaterali sistemici.

Qual � il bilancio rischio - beneficio e costo - beneficio del trattamento sperimentale?

I risultati positivi della terapia continuativa con steroidi inalatori vanno confrontati con il rischio di un ritardo, seppur lieve, dello sviluppo staturale.

Questi risultati possono essere applicati alla mia pratica clinica?

Per rispondere a questa domanda bisogna verificare se i bambini che siamo soliti visitare per questi problemi avrebbero potuto essere arruolati nello studio. E osservando la tabelle 1 dell'articolo originale che definiscono le caratteristiche dei soggetti arruolati la risposta � s�, bambini simili ne contiamo nel nostro ambulatorio.

Conclusioni

Lo studio di Turpeinen et al.⁴ conferma risultati gi� raggiunti da precedenti ricerche, eseguite complessivamente su circa 3000 bambini con asma persistente lieve^1-2,5 in cui era stato dimostrato che era possibile ottenere, in un gruppo con queste caratteristiche, un miglior controllo dell'asma, somministrando steroidi inalatori giornalmente per lungo tempo, anzich� placebo o cromoni (e nel nostro caso anche rispetto ad una terapia cortisonica inalatoria ad intermittenza), a spese per� di una riduzione della crescita annuale in altezza. Si tratta quindi di un intervento in grado di determinare benefici, ma non privo del tutto di rischi: prima di decidere se applicarlo nella nostra pratica clinica quotidiana � necessario rispondere a queste due domande: 1) gli esiti favorevoli raggiunti con la terapia steroidea continua sono, oltre che statisticamente, anche clinicamente rilevanti? 2) essi superano i rischi? Nello stesso numero della rivista ADC in cui compare l'articolo degli autori finlandesi⁴_. Soren Pedersen, in un editoriale, esprime il proprio giudizio in proposito⁶, dichiarandosi favorevole a questa modalit� di intervento, sostenendo che: a) le riacutizzazioni d'asma rappresentano un evento individualmente gravoso anche per un paziente con forme lievi della malattia; esse sono poi responsabili della maggior parte dei ricoveri e delle visite in Pronto Soccorso per asma acuto; b) le misure di funzionalit� polmonare (che ricordiamo non sono risultate differenti alla fine dello studio, nei 3 gruppi) in realt� non riflettono il rischio di riaccensione della malattia; c) le misurazioni della velocit� di crescita limitate a 1-2 anni (come avvenute nel trial di Turpeinen et al.) hanno un valore limitato, non predicendo con esattezza l'altezza finale definiva in et� adulta.

Al di l� delle opinioni personali, se si desidera giudicare in maniera oggettiva la reale rilevanza clinica degli esiti raggiunti da Turpeinen et al³ bisogna considerare i dati non solo in termini relativi, ma anche assoluti. Infatti soffermandoci solo sui primi saremo �impressionati� dal valore dell'incremento del beneficio di rimanere senza riacutizzazioni nei primi 6 mesi di terapia, che � di oltre il 100% superiore quando i pazienti sono in terapia con budesonide rispetto a quelli in DSCG; in realt� per la relativa rarit� degli episodi avvenuti in questo trial (i pazienti in DSCG andavano incontro in media a poco pi� di un episodio di riaccensione della malattia in 6 mesi) sar� pi� prudente ragionare in termini assoluti, cio� di Number Needed To Treat (NNT), che rappresenta il numero di pazienti che � necessario trattare con steroidi inalatori continui per evitare una riacutizzazione: in questo studio⁴ il NNT per prevenire una riacutizzazione nei primi 6 mesi � 3 (il valore � stato ricavato dalla stima puntuale eseguita sulla figura 3 dell'articolo originale), quello per evitare una riacutizzazione grave, che porta al ritiro dallo studio 10. Risultati di per s� accettabili per giustificare un simile intervento, ma che devono essere rapportati con il rischio rappresentato dalla riduzione della velocit� di crescita; sarebbe stato veramente utile conoscere nel nostro caso anche il NNH (Number Needed To Harm), cio� il numero di pazienti che si devono trattare con cortisonici inalatori in maniera continua, perch� uno in pi� vada incontro all'evento negativo.

Questo per� non � possibile, con i dati a nostra disposizione: la decisione finale se considerare il beneficio superiore al rischio, cio�, se sia preferibile mirare al completo controllo dei sintomi asmatici, a spese di un ritardo, seppur lieve, dello sviluppo staturale o se sia meglio accettare qualche riacutizzazione in pi�, ma assicurare al bambino una normale velocit� di accrescimento, andr� in definitiva presa soprattutto tenendo conto delle preferenze del paziente, a cui saranno stati illustrati gli aspetti positivi e negativi della terapia.

Trial eseguiti su adulti⁷ suggeriscono come l'utilizzo di steroidi inalatori �as needed� potrebbe essere un'alternativa efficace (guidato da un piano d'azione basato sui sintomi) alla somministrazione giornaliera in pazienti con asma persistente lieve. A questo proposito nella ricerca di Turpeinen et al⁴ l'utilizzo della budesonide a cicli di 2 settimane �al bisogno�, dopo un'iniziale periodo di trattamento regolare, ha prodotto un effetto anti-riacutizzazione simile a quello di una terapia regolare con DSCG e con effetti sistemici minori rispetto ad un suo uso giornaliero.

Alcuni bias possono per� aver influenzato i risultati ottenuti e li riportiamo qui di seguito: 1) manca un vero e proprio gruppo placebo e i glucocorticoidi utilizzati a cicli di 2 settimane nei due gruppi di controllo possono aver modificato l'evoluzione individuale della loro asma; 2) il gruppo che assumeva DSCG era in aperto; 3) gli autori riportano di aver arruolato anche alcuni pazienti (quanti?) con asma persistente moderato, che avendo una diversa gravit�, potrebbero aver risposto al trattamento in maniera differente; 4) un numero significativamente maggiore di ritiri per deterioramento dell'asma si � avuto nel gruppo DSCG nei primi 6 mesi, al contrario di quelli pi� tardivi segnalati negli altri due gruppi, una situazione che pu� aver selezionato nei 12 mesi finali di trattamento un fenotipo di asma pi� lieve e aver migliorato perci� artificialmente i risultati ottenuti dal primo gruppo; 5) per l'esito velocit� di crescita sono disponibili solo dati �per protocollo�, che sappiamo tendere ad essere meno reali e pi� ottimistici di quelli ottenuti per ITT; 6) la compliance alla terapia alla fine dello studio si � ridotta al 60%, partendo inizialmente dal 90%; 7) esiste un potenziale conflitto di interesse dal momento che il trial � stato sostenuto economicamente da una delle ditte produttrici della budesonide.

In definitiva quest'ennesimo studio⁴ conferma che: 1) la terapia giornaliera con steroidi inalatori, nell'asma persistente lieve, ha un effetto positivo superiore al trattamento �intermittente�, ma anche limitato nel tempo; 2) sulla base dei dati della letteratura esistente spetter� al paziente, in base alle sue esigenze (variabili da individuo ad individuo) e al giudizio che ha sulla Qualit� della Vita che desidera condurre, soppesare il beneficio dell'intervento con i possibili effetti negativi e decidere insieme al proprio medico curante per quanto tempo prolungarlo.

Bibliografia

1. Childhood Asthma Management Program (CAMP) Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

2. Chen YZ, Busse WW, Pedersen S. Early intervention of recent onset mild persistent asthma in children aged under 11 yrs: the steroid treatment as regular therapy in early asthma (START) trial. Pediatr Allergy Immunol 2006;17:7-13.

3. Global Initiative for asthma. Pocket guide for asthma management and prevention in children. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2002.

4. Turpeinen M, Nikander K, Pelkonen AS, Syvanen P, Sorva R, Raitio H, Malmberg P, Juntunen-Backman, Haathela T. Daily versus as-needed inhaled corticosteroid for mild persistent asthma (The Helsinki early intervention childhood asthma study). Arch Dis Child 2008;93:654-659.

5. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WWW. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071-1076.

6. Pedersen S. Do the benefits of daily inhaled steroid treatment of mild asthma outweigh the risks ? Arch Dis Child 2008; 93: 644-645.

7. Boushey HA, Sorkness CA, King TS, Daily versus as- needed corticosteroids for mild persistent asthma. N Engl J Med 2005; 352(15):1519-1528.