Nei bambini con asma non ben controllato l�associazione di steroide inalatorio + beta 2-long-acting � pi� efficace dell�antileucotriene nel migliorare la funzionalit� polmonare e nel ridurre il rischio di riacutizzazioni

Daniele Radzik

Pediatra di famiglia Asolo (TV)

indirizzo per corrispondenza: dradzik@alice.it

Efficacy and tolerability of salmeterol/fluticasone propionate versus montelukast in childhood asthma: a prospective, randomized double-blind, double-dummy, parallel-group study.

Maspero J., Guerra F., Cuevas F., Gutierrez JP., Soto-Ramos M., Anderton S., Mechali D., Chan R., Pedersen S. Clin Ther� 2008; 30-1492:1504. PEACE Study (Paediatric Asthma Control Evaluation).

Domanda

Nei bambini di et� fra 6 e 14 anni, affetti da asma non ben controllato ed in monoterapia solo con il broncodilatatore a breve durata d�azione, le somministrazioni di salmeterolo/fluticasone o di montelukast sono ugualmente efficaci nel migliorare la funzionalit� �respiratoria e nel ridurre il rischio di riacutizzazioni ?

Metodi

Disegno:� Studio Randomizzato Controllato (SRC) a due gruppi paralleli (intervento attivo vs altro intervento attivo).

Occultamento della lista di randomizzazione: �nessuna informazione.

Cecit�: doppio cieco (gli investigatori e i pazienti), doppio-dummy ("doppio inganno", si adotta questa tecnica quando i due farmaci che vengono confrontati sono somministrati tramite forme farmaceutiche riconoscibili o attraverso vie diverse es. inalatoria/per os); pertanto si ricorre all'utilizzo di due diversi placebo: ogni paziente riceve il farmaco per cui � stato randomizzato e il placebo corrispondente al farmaco che non viene utilizzato.

Periodo di follow-up: lo studio � durato 12 settimane.

Sede: 23 centri ospedalieri in America Latina e 4 centri in Turchia. I bambini venivano reclutati negli ambulatori.

Partecipanti: 548 bambini di et� tra 6 e 14 anni� (et� media 9 anni, 61% maschi, 84% ispano-americani, 54% con malattia che durava da 5 a 10 anni, PEF medio 217 L/min), �affetti da ≥ 6 mesi da asma bronchiale diagnosticata secondo i criteri dell�American Thoracic Society, con FEV 1 compreso fra 55% e 80% (media 73%) del valore predetto, con una reversibilit� dello stesso ≥ 12% e che non stavano assumendo alcun farmaco di tipo �profilattico�, ma soltanto beta2-agonisti a breve durata d�azione. I pazienti dovevano inoltre essere in grado di utilizzare il misuratore di Picco di Flusso, di effettuare i test spirometrici e dimostrare (registrandolo su di un diario) di utilizzare il salbutamolo a causa dei loro sintomi per almeno 4 giorni negli ultimi 7 giorni del periodo di run-in, a cui venivano sottoposti X 2 settimane (in media ciascuno presentava una % in partenza di giorni liberi da asma del 16%, di notti senza risvegli del 67%). Venivano esclusi coloro che erano stati ricoverati o avevano ricevuto un ciclo di cortisonici sistemici nei 3 mesi precedenti (o ≥ 3 cicli negli ultimi 6 mesi) o avevano assunto steroidi inalatori nell�ultimo mese o antileucotrieni nelle ultime 2 settimane o avevano avuto qualsiasi tipo di infezione respiratoria (incluso sinusite ed otite) negli ultimi 14 giorni o durante il run-in o quelli che presentavano un FEV < 55 % del valore predetto o che avevano una qualsiasi malattia importante compresa la varicella.

Intervento

I bambini che soddisfacevano questi criteri di inclusione alla fine dei 15 giorni di run-in, sono stati randomizzati a ricevere :

1.������ I gruppo (281 pazienti): �salmeterolo/fluticasone con dispositivo a polvere secca (Seretide Diskus 50/100 μgr, GlaxoSmithKline) 1 spruzzo X 2/die + 1 compressa masticabile di placebo X 1 volta al giorno.

2.������ II gruppo (267 pazienti): �1 cpr masticabile di montelukast (Singulair Merk) da 5 mg (simile per apparenza, odore e sapore al placebo) + 1 spruzzo X2/die di placebo somministrato con il Diskus .

X 12 settimane.

Eventi considerati

I pazienti venivano valutati dopo 2, 4, 8 e 12 settimane di trattamento. L�

89.6%

74.8%

20% (da 10 a 30)

7 (da 5 a 12)

Legenda: RRR = Riduzione Relativa del Rischio (con Intervalli di Confidenza al 95%), IRB = Incremento Relativo del Beneficio, NNT = Number Needed To Treat, calcolati dai dati dell�articolo utilizzando il programma Confidence Interval Analysis 2.1.2.

Punteggio della Qualit� della Vita

Entrambi i gruppi hanno raggiunto al termine dello studio modifiche degli score PAQLQ e PACQLQ pi� ampie della minima differenza ritenuta importante (≥ 0,5). La differenza era significativamente a favore del SFC vs MON relativamente al PAQLQ [0.54 (IC 95% da 0.06 a 1.02)], ma non relativamente al PACQLQ [0.09 (IC 95% da� -0.12 a 0.30)].

Reazioni avverse

Un�analoga proporzione di pazienti nei 2 gruppi ha riferito un evento avverso SFC 55% vs MON� 57%, il pi� comune dei quali � risultato essere la cefalea (SFC 23%, MON 27%). Solo 5 reazioni nel gruppo SFC e 6 in quello MON� (3 riacutizzazioni d�asma che hanno provocato il ritiro dei pazienti dallo studio) sono state considerate dagli investigatori correlate ai due farmaci, nessuno delle quali grave.

Conclusioni

La somministrazione di salmeterolo/fluticasone mediante Diskus � pi� efficace del montelukast nel riportare sotto controllo l�asma (quando questa non lo sia) in bambini dell�et� scolare, in terapia solo con broncodilatatori a breve durata d�azione.

Commento

In questo gruppo di pazienti con asma persistente, non ben controllato (i pazienti avevano il 16% di giorni liberi da sintomi, 1/3 delle notti con risvegli, score dei sintomi 24 ore 2.3 su 5, FEV medio 73% del valore predetto con reversibilit� del 26%), il trattamento con salmeterolo/fluticasone tramite Diskus ha dimostrato di essere pi� efficace del montelukast in cpr per os nel migliorare la funzionalit� polmonare e nel ridurre il rischio di riacutizzazioni durante i 3 mesi di durata dello studio. In realt� si � trattato di un confronto ad armi impari, dal momento che le linee guida GINA (1) prevedono nel loro approccio a step progressivi, che se i sintomi non sono ben controllati con i beta 2 agonisti a breve durata d�azione, debbano essere inseriti preferenzialmente prima gli steroidi inalatori o in alternativa, come seconda opzione, gli antileucotrieni� e poi, se ancora non fosse sufficiente, viene suggerito di passare ai broncodilatatori long-acting + cortisonici inalatori (in pazienti di et� ≥ 5 anni). La superiorit� della combinazione appare comunque pi� impressionante in termini relativi (SFC dimezza rispetto al MON il rischio di avere una o pi� riacutizzazioni) che assoluti (� necessario trattare 7 pazienti con SFC anzich� MON per riuscire ad evitare in uno di questi una ricaduta dei sintomi acuti d�asma durante i 3 mesi dello studio). Rimangono comunque alcune perplessit� sull�impostazione di questo studio (2) : 1) nulla ci viene detto sulle modalit� di randomizzazione e se siano state adottate delle precauzioni per mantenere occulta la lista di assegnazione; 2) manca un gruppo placebo per cui non � possibile valutare l�efficacia in termini assoluti dei singoli medicinali messi a confronto; 3)la presenza del conflitto di interesse che pu� aver influenzato i risultati: una delle ditta produttrici del salmeterolo/fluticasone ha finanziato questo trial, ha inserito un dipendente e due ex dipendenti nella sua progettazione e conduzione, si � occupata dell�organizzazione del doppio dummy ed infine ha supportato alcuni degli investigatori con somme di denaro a vario titolo.

Bibliografia

1.������ Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda, Md: �National Institutes of Health (NIH); 2007. NIH publication n� 02-3659.

2.������ Maspero J, Guerra F, Cuevas F, Gutierrez JP, Soto-Ramos M, Anderton S, Mechali D, Chan R, 1Pedersen S. Clin Ther� 2008; 30-1492:1504. Efficacy and tolerability of salmeterol/fluticasone propionate versus montelukast in childhood asthma: a prospective, randomized double-blind, double-dummy, parallel-group study.

Aprile 2009