Il salmeterolo, quando associato agli steroidi inalatori, non aumenta il rischio di ricovero, di intubazione o di morte dovuto ad asma

Daniele Radzik

Pediatra di famiglia Asolo (Treviso)

Indirizzo per corrispondenza: dradzik@alice.it

Titolo originale: Meta-analysis : effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events.

Autori: Bateman E, Nelson H, Bousquet J, Kral K, Sutton L, Ortega H, Yancey S.

Rivista: Ann Intern Med 2008; 149:33-42.

Tipo di studio: Revisione Sistematica.

Domanda

Il salmeterolo assunto insieme ai cortisonici inalatori (CSI) aumenta il rischio di eventi avversi gravi (ospedalizzazione, intubazione, riacutizzazioni) dovuti ad asma, rispetto all�utilizzo dei CSI in monoterapia, nei pazienti (adulti e bambini) con asma persistente moderato-grave ?

Metodi

Fonte dei dati: Il Registro dei Trial clinici della GlaxoSmithKline fino al settembre 2007, MedLine, Embase , Cinahl e il Registro Centrale Cochrane degli Studi Controllati dal 1982 al settembre 2007.

Selezione degli studi e valutazione: Studi Clinici Randomizzati (SCR) in doppio cieco con disegno parallelo che, confrontavano l�effetto degli steroidi inalatori (fluticasone, beclometasone, triamcinolone, budesonide) + salmeterolo (somministrati in un unico device o separatamente) con gli steroidi inalatori da soli, in pazienti con asma bronchiale, per una durata variabile da 1-52 settimane. I trial dovevano utilizzare il dosaggio giornaliero approvato negli Stati Uniti per questo beta 2 long-acting, che � di 50 μgr X 2. Venivano esclusi gli studi crossover e quelli che prevedevano l�uso del broncodilatatore in dose singola. Tre revisori hanno effettuato la ricerca degli studi da includere, che non venivano valutati qualitativamente n� con una checklist n� con una scala particolare. I trial presenti nel Registro della GalaxoSmithKline, che riportavano gli eventi avversi gravi sotto forma di interviste narrative ai partecipanti (effettuate di solito entro un mese dall�

Ricoveri dovuti ad asma*

0.0033%

0.0032%

1.07 (da 0.66 a 1.73)

*ritenuti in relazione con la somministrazione dei farmaci.

La differenza nella frequenza delle ospedalizzazioni per asma non � risultata statisticamente significativa fra i 2 gruppi (CSI + salmeterolo vs CSI) neppure nei pazienti in et� pediatrica (6 studi con n = 1.475, et� 4-17 anni, 1 evento in entrambi i gruppi), fra coloro che avevano assunto il trattamento per periodi < o > 12 settimane o una dose standard o doppia di CSI, fra quelli che utilizzavano la combinazione dei due farmaci nello stesso inalatore o separatamente.

24 trial condotti negli Stati Uniti (7.549 pazienti) hanno riscontrato complessivamente che i pazienti che assumevano CSI + salmeterolo, rispetto a quelli che usavano i CSI da soli presentavano il 2.5% di rischio in meno (IC 95% da 1.4 a 3.6) di andare incontro ad una riacutizzazione grave d�asma che richiedeva l�impiego dei cortisonici sistemici.

Conclusioni

L�aggiunta di salmeterolo ai CSI non modifica il rischio di ospedalizzazioni dovute ad asma, rispetto ai CSI utilizzati da soli.

Commenti

I risultati dello meta-analisi di Bateman et al¹ dimostrano come l�aggiunta di salmeterolo agli steroidi inalatori non aumenta il rischio di ricovero per asma in confronto all�utilizzo dei soli cortisonici: al contrario, l�associazione dei due farmaci diminuirebbe seppur lievemente la frequenza di riacutizzazioni gravi. Per gli altri 2 eventi presi in esame dalla RS (intubazione ed asma), il numero di casi (1 intubazione e 1 morte asma correlate) � cos� esiguo (sono avvenuti fra 20.966 partecipanti !) da non poter arrivare a conclusioni definitive. Finora gli studi di sintesi sulla �pericolosit�� del salmeterolo avevano dato risultati contradditori: da una parte il gruppo Cochrane delle Vie Aeree aveva realizzato 3 meta-analisi di confronto salmeterolo + CSI vs CSI, concludendo in 2 di esse che le riacutizzazioni in rapporto con questo farmaco erano rare e avvenivano con la stessa frequenza nei 2 gruppi di confronto^2,3 e nella terza⁴ che addirittura vi era un numero minore di riacutizzazioni gravi nel gruppo che riceveva il beta 2 long acting, rispetto a placebo (Odds Ratio 0.73, IC 95% da 0.64 a 0.84), con o senza il CSI associato. Al contrario lo studio SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial⁵ ha evidenziato un numero maggiore di morti per asma e di eventi a rischio per la vita in rapporto all�uso dei beta agonisti long- acting. Una situazione confermata dalla recente meta-analisi di Salpeter et al⁶, di cui lo SMART ha fornito l�80% del �contributo� in partecipanti: anch�essa riporta come l�utilizzo del broncodilatatore a lunga durata, rispetto al placebo, sia associato ad una pi� alta incidenza di morti e di eventi rischiosi per la vita, dovuti ad asma; in quest�ultima Revisione Sistematica per�⁶, come nella ricerca di Salpeter et al⁵ non era richiesto tra i criteri di inclusione che il paziente fosse in trattamento con CSI ed infatti met� circa dei partecipanti non lo assumeva.

Due punti di questa meta-analisi lasciano perplessi: 1) il possibile conflitto di interessi dei loro autori: la GlaxoSmithKline, una delle case produttrici del salmeterolo ha finanziato la raccolta dei dati, l�analisi, la preparazione del manoscritto e l�interpretazione dei dati; 2) non viene specificato quali criteri siano stati adottati per ritenere un evento (ricovero, morte, intubazione per asma) correlato con l�assunzione di CSI + salmeterolo o di CSI.

Bibliografia

1.�Bateman E, Nelson H, Bousquet J, Kral K, Sutton L, Ortega H, Yancey S. Meta-analysis : effects of adding

salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

2. Greenstone IR, Ni Chroinin MN, Masse V, et al. Combination of� inhaled long-acting beta2-agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD005533.

3. Ni CM, Greenstone IR, Ducharme FM. Addition of inhaled long-acting beta 2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naive adults. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD005307.

4. Walters EH, Gibson PG, Lasserson TJ, Walters JA. Long-acting beta2-agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid. Cochrane Database Syst Rev 2007.

5. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26.

6. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.