I cortisonici inalatori sono pi� efficaci del placebo nel ridurre la frequenza delle riacutizzazioni nei bambini dell�et� prescolare con broncospasmo ricorrente
Pediatra di famiglia Asolo (TV)
Indirizzo per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Autori: Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ.
Rivista: Pediatrics 2009;123;e519-525.DOI: 10.1542/peds.2008-2867.
Tipo di studio: Revisione Sistematica.
Domanda
I cortisonici inalatori (CSI) sono pi� efficaci del placebo nel ridurre la frequenza delle riacutizzazioni che richiedono l�uso degli steroidi sistemici nei bambini dell�et� prescolare con broncospasmo ricorrente?
Metodi
Fonte dei dati: MedLine (dal 1966 al marzo 2008), Embase (dal 1980 al marzo 2008) e il Registro Centrale Cochrane degli Studi Controllati.
Selezione degli studi e valutazione: Studi Clinici Randomizzati�(SCR), paralleli o cross-over che, in bambini dell�et� 1-23 mesi e prescolare (2-5 anni) con diagnosi clinica di broncospasmo o di asma da almeno 6 mesi, confrontano l�effetto degli steroidi inalatori con il placebo, somministrati con lo spray o con il nebulizzatore. Non sono stati presi in considerazioni trial in forma di abstract. Ogni studio � stato valutato indipendentemente da ciascuno dei 2 revisori utilizzando lo score di Jadad che prevede un punteggio da 0 a 5 ottenuto, ottenuto rispondendo alle seguenti domande:
- lo studio viene descritto come randomizzato? (1=si;0=no)
- lo studio viene descritto come doppio cieco? (1=si;0=no)
- esiste una descrizione di coloro che si sono ritirati o che hanno abbandonato lo studio?
(1=si;0=no)
- Il metodo della randomizzazione � stato ben descritto ed � appropriato? (1=si;0=no)
- il metodo del doppio cieco � stato ben descritto ed � appropriato? (1=si;0=no)
Viene dedotto un punto ciascuno se la randomizzazione o il mascheramento sono risultati inappropriati.
Eventi considerati: primario: la frequenza delle riacutizzazioni di broncospasmo/asma definite come un peggioramento dei sintomi che richiedeva l�utilizzo dei cortisonici sistemici; secondari: il ritiro dallo studio a causa di una riacutizzazione, le modifica medie rispetto all�inizio dello score di sintomi, dei parametri di funzionalit� respiratoria (PEFR e FEV1) e della frequenza di utilizzo del salbutamolo.
Principali risultati
Sono stati inclusi nella Revisione Sistematica 29 studi (3592 bambini). in 12 trial � stato utilizzato il fluticasone spray, in 7 la budesonide spray, in 7 quella in sospensione nebulizzata, in 2 il beclometasone spray, in 1 il beclometasone in sospensione nebulizzata. 14 studi su 29 (48%) erano studi di qualit� buona/ottima (≥ 4 su 5).
Evento primario: la frequenza delle riacutizzazioni
I dati disponibili per 16 studi hanno dimostrato che i CSI riducono del 41% (IC 95% da 33 a 48), rispetto al placebo, il rischio di avere un peggioramento dei sintomi di broncospasmo tale da richiedere l�utilizzo di cortisonici sistemici. E� necessario trattare 7 pazienti con CSI (NNT, IC da 6 a 9) anzich� con placebo, per evitare in 1 di essi una riacutizzazione. L�analisi di sensibilit� eseguita post-hoc ha dimostrato che, relativamente a questo esito, questo risultato era indipendente dall�et� (1-23 mesi vs 2-4 anni), dallo stato atopico, dalla qualit� dello studio (score di Jadad < 4 e ≥ 4), dal metodo di somministrazione (spray vs nebulizzatore), dalla scelta dello CSI (budesonide spray vs fluticasone spray) e dalla durata dello studio (< 12 vs ≥ 12 settimane). Questo effetto risulta pi� evidente nel sottogruppo dei bambini con diagnosi di asma , che in quello con diagnosi di broncospasmo (RR 0.76, IVC 95% da 0.58 a 0.99).
Eventi secondari
I CSI rispetto al placebo riducono del 48% (IC 95% da 37 a 57) il rischio che un partecipante si ritiri dallo studio a causa di una riacutizzazione che richieda l�utilizzo dei cortisonici inalatori (NNT 25, IC 95% da 15 a 78); con il loro impiego inoltre si ottengono una riduzione dello score dei sintomi, un consumo di salbutamolo e un aumento del FEV ( differenza media + 0.07 L) e del PEF (differenza media + 13.8 L/min), al termine del follow-up, statisticamente maggiori.
Conclusioni
Gli steroidi inalatori sono pi� efficaci del placebo nel ridurre le frequenza delle riacutizzazioni che richiedono l�uso dei cortisonici sistemici, nei bambini dell�et� prescolare con broncospasmo/asma persistente.
Commenti
Riporto qui di seguito le numerose perplessit� sulla robustezza di questa Revisione Sistematica:
1)�I criteri utilizzati per selezionare gli articoli inclusi sono appropriati ?
Se ci atteniamo a quanto scritto non lo sappiamo, perch� gli autori avrebbero dovuto descrivere con pi� precisione quali criteri hanno adottato (al di l� delle parole) per considerare la �diagnosi clinica di wheezing o asma � per identificare gli studi da inserire; inoltre la ricerca delle parole chiave manca di termini importanti come ad es. glucocorticoids, steroids.
2)�E� improbabile che siano stati dimenticati studi importanti sull�argomento?
E� fondamentale che venga condotta una ricerca esaustiva degli studi che rispondevano ai criteri di inclusione previsti, ma cos� non sembra sia stato fatto, dal momento che non viene menzionata l�esame di quella che viene comunemente definita letteratura �grigia� (studi non pubblicati, abstract dei congressi), che fanno sentire il loro �peso� quando si opera una meta-analisi dei dati. Particolarmente alto in questo caso � il rischio di omettere studi che sono stati respinti dalle riviste perch� hanno dato risultati negativi, situazione che porta ad una sovrastima dell�efficacia complessiva dell�intervento. E� possibile utilizzare anche delle tecniche statistiche per controllare se questi �bias� di pubblicazione si siano realmente verificati, ma di questo accorgimento non viene fatta menzione nel testo.
3)�I risultati fra uno studio e l�altro sono simili?
No, come � stato notato pi� della met� degli studi, per quanto riguarda l�esito primario, la frequenza di riacutizzazioni di asma/wheeze che richiedevano l�uso di corticosteroidi sistemici, hanno dato risultato statisticamente non significativi. Anche se gli autori hanno effettuato un test statistico per verificare se esista un�eterogeneit� fra gli studi, l�impressione a prima vista � che essi abbiano inserito in un calderone bambini con caratteristiche molto diverse fra di loro [ad esempio si va dai pazienti di Theresa Guilbert, media 3 anni, che avevano avuto negli ultimi 12 mesi almeno 4 episodi di broncospasmo (di cui almeno 1 diagnosticato da un medico) e nei quali era presente un Indice Predittivo per l�Asma Modificato (mAPI) positivo e che non dovevano aver ricevuto > 4 mesi di trattamento con steroidi inalatori prima dell�arruolamento a quelli di Baker (et� 6 mesi � 8 anni, a proposito come � stato possibile considerare per la RS solo quelli che avevano < 5 anni ?), che nel 30% dei casi stavano assumendo steroidi inalatori al momento dell�arruolamento]. Differenze nelle caratteristiche di partenza che rendono un pochino forzato, forse, aver raggruppato insieme tutti questi studi in una stessa analisi matematica.
4)�Quali sono i risultati complessivi che si ricavano?
Favorevoli agli steroidi inalatori ma�se si va un p� ad analizzare� si pu� osservare che, come si � detto, il trial che porta pi� �voti� all�esito finale sia quello di Theresa Guilbert, il PEAK study. Esso prevedeva due anni di trattamento attivo con fluticasone spray con il distanziatore pi� un anno di osservazione durante il quale venivano registrati gli esiti raggiunti. Dai dati nudi e crudi offerti dallo studio di Theresa in questa meta-analisi fa �impressione� la riduzione del 37% (IC 95% da 21 a 50) del rischio di sviluppare una riacutizzazione che necessiti dell�impiego degli steroidi per os, ottenuta dal gruppo che assumeva fluticasone rispetto al placebo, nei primi 2 anni, quelli di terapia. Comprendendo molti partecipanti (285, 262 analizzati) si sono avuti parecchi eventi (le riacutizzazioni) che hanno pesato inevitabilmente poi sul risultato finale della meta-analisi. In realt� in termini assoluti la frequenza delle riacutizzazioni � avvenuta sia nel gruppo attivo che in quello di controllo con una frequenza clinicamente poco rilevante (0.57 vs 0.89 , in pratica mezzo episodio/bambino/anno) OVVERO lo studio di Theresa pesa molto nella meta-analisi�con poco sforzo�; i benefici sono stati inoltre parziali, perch� rappresentati, nel gruppo fluticasone rispetto a quello placebo da un aumento dei giorni liberi da episodi di wheezing (�35 giorni di wheezing in 2 anni), non accompagnato per� da una riduzione nel numero delle visite non programmate e dei ricoveri per asma, marker significativi di un raggiungimento di un buon controllo sulla malattia. (Limiti che non appaiono dai dati �freddi� della RS). Lo scarso numero di episodi assoluti � uno dei motivi per cui a fronte di un eclatante 41% di riduzione del rischio complessivo di sviluppare una riacutizzazione �importante� (l�esito della meta-analisi), si abbia poi un beneficio assoluto molto pi� contenuto (NNT =7 ovvero ne beneficiano 1 bambino su 7 di quelli trattati con steroidi inalatori).
Le analisi di sensibilit� eseguite per i vari sottogruppi (es atopici vs non atopici, ecc) essendo �post hoc� , non previste cio� nel disegno degli studi originali vanno accolte con grande cautela.
Conclusione principale: a mio modesto parere una RS un po� troppo superficiale e �stringata� che in molti punti non mi ha soddisfatto.
Conclusione secondaria: il rischio di fare un minestrone non dipende dalle Meta-analisi in quanto tali, ma da quelle non ben condotte!