Fisiopatologia della vitamina D (Seconda parte)

Giorgio Bartolozzi

Membro della Commissione Nazionale Vaccini

Indirizzo per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it

Gli anni passano e le conoscenze sulla vitamina D e sulle sue infinite attivit� aumentano di continuo. Il rachitismo vitamina D-deficiente � solo la pi� appariscente delle manifestazioni: oggi sappiamo che la deficienza di vitamina D nell'adulto pu� precipitare o aggravare l'osteopenia e l'osteoporosi, tanto da aumentare il rischio di fratture. Ma i rapporti fra vitamina D e difese anti-infettive occupano ormai un spazio notevole nella letteratura medica e pediatrica in senso stretto. Holick MF. ha rivisto del tutto di recente le conseguenze della mancanza di vitamina D in un Medical progress (Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007, 357:266-81). Rivediamo insieme con lui, gli aspetti nuovi di questa vitamina essenziale.

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Azione non scheletrica della vitamina D

L'encefalo, la prostata, il seno e i tessuti del colon, come anche le cellule immuni hanno un recettore della vitamina D e rispondono all'1,25-diidrossivitamina D, la forma attiva della vitamina D. Inoltre alcune di queste cellule e tessuti esprimono l'enzima 25-idrossivitamin D-1α-idrossilasi.

Direttamente o indirettamente l'1,25-diidrossivitamin D controlla pi� di 200 geni, inclusi i geni responsabili della regolazione della proliferazione cellulare, della differenziazione, dell'apoptosi e della angiogenesi. Essa diminuisce la proliferazione cellulare sia delle cellule normali che delle cellule cancerose e induce la loro differenziazione terminale. Un'applicazione pratica � l'uso dell'1,25-diidrossi vitamina D3 e dei suoi analoghi attivi per il trattamento della psoriasi.

L'1,25-diidrossi vitamina D � anche un potente immuno-modulatore. Monociti e macrofagi esposti a un lipopolisaccaride o al Mycobacterium tuberculosis attivano il gene del recettore della vitamina D e il gene della 25-idrossivitamin D-1α-idrossilasi. L'aumentata produzione dell'1.25-diidrossi vitamina D3 porta alla sintesi della catelicidina, un peptide capace di distruggere il Mycobacterium tuberculosis come altri agenti infettivi.

Quando i livelli sierici di 25-idrossi vitamin D scendono al di sotto dei 20 ng per millilitro (50 nmole per litro) monociti e macrofagi sono inibiti a iniziare la risposta immune innata: questa constatazione pu� spiegare perch� i neri americani, che sono spesso vitamina D deficienti, sono pi� soggetti a contrarre la tubercolosi in confronto ai bianchi, e tendono ad avere forme pi� aggressive della malattia. L'1.25-diidrossi vitamina D3 inibisce la sintesi della renina, aumenta la sintesi dell'insulina e aumenta la contrattilit� miocardia (vedi Figura 2).

Figura 2. Metabolismo della 25-idrossi vitamina D a l'1.25-diidrossi vitamina D per funzioni non scheletriche.

Quando un macrofago o un monocita viene stimolato attraverso il suo toll-like recettore 2/1 (TLR2/1) da un agente infettivo, come il Mycobacterium tuberculosis o il suo polisaccaride, il segnale attiva l'espressione del recettore della vitamina D (VDR) e la 25-idrossivitamin D-1α-idrossilasi (1-OHase). Un livello di 30 ng di 25-idrossivitamina (25(OH)D) per millilitro (75 nmole per litro) o livelli pi� alti, fornisce adeguato substrato per 1-OHase per convertire la 25(OH)D nella sua forma attiva, l'1,25-diidrossi vitamina D (1,25(OH)2D). L'1,25(OH)2D arriva al nucleo dove aumenta l'espressione della catelicidina, un peptide capace d'indurre l'immunit� innata e la distruzione degli agenti infettivi, come il Mycobacterium tuberculosis. E' facile che l'1,25(OH)2D, prodotta nei monociti e nei macrofagi, sia liberata per agire localmente attivando i linfociti T che regolano la sintesi delle citochine, e attivando i B linfociti, che regolano la sintesi delle immunoglobuline. Quando il livello di 25(OH)D � intorno a 30 ng/ml, � ridotto il rischio di presentare uno dei cancri pi� comuni, quello del colon. Si pensa che la produzione locale di 1,25(OH)2D nel seno, nel colon, nella prostata e in altri tessuti, regoli una variet� di geni che controllano la proliferazione, inclusi i p21 e p27, e altri geni che inibiscono l'angiogenesi e inducono la differenziazione e l'apoptosi. Una volta che l'1,25(OH)2D abbia completato il suo compito di mantenere una normale proliferazione e differenziazione cellulare, essa induce l'espressione dell'enzima 25-idrossivitamin D-24 idrossilasi (24OHasi, che aumenta il catabolismo dell'1,25(OH)2D in acido calcitroico biologicamente inerte. Cos� l'1,25(OH)2D, prodotta localmente, non entra in circolo e non influenza il metabolismo del calcio. La ghiandola paratiroide ha un'attivit� 1-OHasi; la produzione locale di 1,25(OH)2D inibisce l'espressione e la sintesi dell'ormone paratiroideo. L'1,25(OH)2D prodotta nel rene entra in circolazione e pu� regolare verso il basso la produzione di renina nel rene e stimolare la secrezione d'insulina nelle cellule beta delle isole del pancreas.

Latitudine, deficienza di vitamina D e malattie croniche

Cancro

Le persone che vivono ad alte altitudini hanno un aumentato rischio di linfoma di Hodgkin e di cancro del colon, del pancreas, della prostata, delle ovaie, del seno e in altri organi, rispetto alle popolazioni che vivono ad altitudini pi� basse. Studi prospettici e retrospettivi indicano che i livelli di 25-idrossi vitamina D al di sotto dei 20 ng per millilitro (50 nmole per litro) si associano a un aumento del 30-50% di rischio d'incidenza di cancro del colon, della prostata, del seno, insieme a un'alta mortalit� per questi cancri. Un'analisi su 32.826 soggetti mostr� che l'odds ratio per il cancro del colon era inversamente associata ai livelli sierici mediani di 25-idrossi vitamina D.

Uno studio prospettico dell'introiti di vitamina D e del rischio di cancro del colon nel 1954 mostr� una relazione diretta: rischio relativo di 1 quando l'introito di vitamina D era da 6 a 94 UI al giorno e rischio relativo di 0,53 (quindi protettivo) quando l'assunzione era di 233-652 UI al giorno. In un altro studio si � osservato, in presenza di una concentrazione di 25-idrossi vitamina D inferiore a 12 ng/ml (30 nmole per litro), un aumento del rischio del cancro del colon, in un periodo di controllo di 8 anni.

In uno studio in uomini con cancro della prostata, la malattia si svilupp� 3-5 anni dopo negli uomini che lavoravano all'aperto in confronto a quelli che lavoravano in ambienti chiusi.

In 980 donne le assunzioni pi� alte di vitamina D si correlavano con un rischio inferiore del 50% di cancro del seno.

Bambini e giovani adulti che si esponevano maggiormente alla luce del sole avevano una riduzione del 40% di linfoma non Hodgkin e un ridotto rischio di morte per melanoma maligno, in confronto a quelli che si esponevano meno al sole (N.B. ricordo che studi recenti hanno dimostrato un'elevata incidenza di melanoma maligno in soggetti che in precedenza avevano subito delle estese ustioni solari: probabilmente il troppo poco fa altrettanto male del troppo).

L'enigma in questo caso � il seguente: poich� il rene regola strettamente la produzione di 1.25-diidrossi vitamina D, perch� i livelli sierici non aumentano in risposta a un'aumentata esposizione alla luce del sole o a un aumentato introito di vitamina D? D'altra parte in uno stato di insufficiente apporto di vitamina D, i livelli di 1.25-diidrossi vitamina D sono spesso normali o anche elevati. La facile spiegazione � che il colon, la prostata, il seno e altri tessuti manifestano l'enzima 25-idrossivitamina D-1α-idrossilasi e producono 1,25-diidrossi vitamina D localmente per controllare i geni che aiutano a prevenire cancri, frenando la proliferazione cellulare e la differenziazione. E' stato suggerito che se una cellula diviene maligna, l'1.25-diidrossi vitamina D pu� indurre apoptosi e previene l'angiogenesi, riducendo la possibilit� per le cellule maligne di sopravvivere. Una volta che l'1,25-diidrossi vitamina D abbia completato queste funzioni, essa inizia la propria distruzione, stimolando il gene CYP24 a produrre acido calcitroico inattivo. Ci� garantisce che l'1,25-diidrossi vitamin D non entra nella circolazione e non influenza quindi il metabolismo del calcio. E' questa una plausibile spiegazione del perch� l'aumentata esposizione al sole e ad alti livelli di 25-idrossivitamina D si associ a un diminuito rischio di patologia tumorale.

Malattie autoimmuni, osteoartriti e diabete

La vita a elevate altitudini aumenta il rischio di diabete tipo 1, sclerosi multipla e malattia di Crohn. Vivendo al di sotto dei 35 gradi di latitudine, per i primi 10 anni di vita, si riduce il rischio di sclerosi multipla di circa il 50%. Fra le donne e gli uomini bianchi, il rischio di sclerosi multipla si riduce del 41% per ogni aumento di 20 ng/ml di 25-idrossivitamina D, al di sopra di circa 24 ng/ml (60 nmole per litro) (odds ratio 0,59; IC 95%:0.36- 0.97; P = 0,04). Donne che ingerivano pi� di 400 UI di vitamina D al giorno hanno una riduzione del 42% del rischio di sviluppare sclerosi multipla. Osservazioni simili sono state fatte per l'artrite reumatoide e l'osteoartrite.

Molti studi suggeriscono che la somministrazioni di un supplemento di vitamina D ai bambini riduce il rischio del diabete tipo 1. Aumentando gli introiti di vitamina D durante la gravidanza, si riduce lo sviluppo degli anticorpi anti-insule nei figli. In Finlandia in 10.366 bambini, che ricevevano 2000 UI di vitamina D al giorno durante il primo anno di vita e seguiti per 31 anni, � stato notata una riduzione del rischio di diabete tipo 1 di circa l'80% (RR: 0,22; IC 95%:0,05-0,89). Fra bambini con deficienza di vitamina D, il rischio � aumentato di circa il 200% (RR: 3; IC 95%:1-9). In un altro studio la deficienza di vitamina D aument� la resistenza all'insulina, diminu� la produzione d'insulina e si associ� a sindrome metabolica. In un altro studio ancora, la combinazione di assunzione giornaliera di 1200 mg di calcio e di 800 UI di vitamina D abbass� il rischio di diabete tipo due del 33% (rischio relativo di 0,67; IC 95%:0,29-0,90), in confronto a un introito giornaliero di meno di 600 mg di calcio e di 400 UI di vitamina D.

Malattie cardiovascolari

La vita a pi� alte latitudini aumenta il rischio di ipertensione e di malattie cardiovascolari. In uno studio in pazienti con ipertensione, che vengono esposti a raggi ultravioletti B tre volte alla settimana, per 3 mesi, i livelli di 25-idrossi-vitamina D aumentano di circa il 180%, e la pressione arteriosa (sia sistolica che diastolica) diminuisce (di 6 mm di Hg). La mancanza di vitamina D si associa a insufficienza cardiaca congestizia e ad aumento dei livelli ematici dei fattori dell'infiammazione, inclusa la proteina C reattiva e l'interleuchina 10.

Mancanza di vitamina D e altre malattie

Schizofrenia e depressione

La deficienza di vitamina � stata collegata con un'aumentata incidenza di schizofrenia e depressione. Mantenere una sufficiente quantit� di vitamina D in utero e durante la prima parte della vita, per soddisfare l'attivit� trascrizionale dei recettori della vitamina D nel cervello, pu� essere importante per lo sviluppo del cervello, come per mantenere una buona funzione mentale pi� tardi nella vita.

Funzione polmonare e wheezing

Uomini e donne con livelli di 25-idrossivitamina D al di sopra dei 35 ng/mL (87 nmole per litro) hanno un aumento di 176 mL di FEV1 (volume espiratorio forzato). Bambini di donne viventi all'interno delle citt� con una deficienza di vitamina durante la gravidanza, sono ad aumentato rischio di wheezing.