I leucotrieni (parte seconda)

Giorgio Bartolozzi

Membro della Commissione Nazionale Vaccini

Indirizzo per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it

Arteriosclerosi

Aneurisma dell'aorta

Crisi di falcizzazione

Lesioni da ischemia-riperfuzione

Ipertensione dell'arteria polmonare

Sepsi

Asma

Il beneficio del trattamento con antileucotrieni (zileuton che inibisce la 5-lipoossigenasi e CysLT1, bloccato dal montelucast e dal zafirlucast) nei bambini e negli adulti con asma ha come presupposti:

• il miglioramento della funzione polmonare,

• la riduzione dei sintomi sia di giorno che di notte,

• la riduzione dell'uso dei β2 agonisti,

• la riduzione delle ricadute di asma

• il miglioramento della qualit� della vita.

I corticosteroidi per inalazione sono pi� potenti degli antileucotrieni e quindi sono i preferiti per il trattamento di prima linea, mentre la terapia antileucotrieni pu� essere usata in pazienti che non tollerano i corticosteroidi. Gli antileucotrieni hanno un ulteriore effetto in pazienti la cui malattia non sia adeguatamente controllata con i corticosteroidi per inalazione, forse riflettendo l'incapacit� dei corticosteroidi a inibire le via dei leucotrieni. Sebbene studi controllati e randomizzati abbiano dimostrato che gli antileucotrieni sono inferiori ai β2 agonisti, ad azione prolungata, come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per inalazione (in particolar modo nel miglioramento della funzione polmonare), alcuni studi hanno dimostrato che il montelucast � simile ai β2 agonisti, ad azione prolungata, nel ridurre i sintomi e la ricadute di asma.

Alcuni pazienti con rinite allergica sono dei buoni candidati per la cura con antileucotrieni: la congestione nasale e la rinorrea nella rinite allergica sono ridotte dall'uso del montelucast a un grado simile a quello degli antistaminici, ma inferiore a quello dei corticosteroidi locali. Tuttavia, prove con l'uso del montelucast per ridurre la necessit� di usare altri medicamenti contro la rinite allergica e l'asma, hanno dato risultati divergenti.

Il montelucast inoltre offre protezione nei confronti dell'asma da sforzo: una singola dose orale di montelucast � efficace come il salmeterolo inalato, un agonista β2 long-acting, nel prevenire l'asma da sforzo; il suo uso regolare, in un periodo di 2 mesi non si accompagna a tachifilassi, come avviene con l'uso del salmeterolo.

Gli antileucotrieni sono efficaci nell'asma sensibile all'aspirina, una situazione nella quale vengono prodotti alti livelli di cisteinil leucotrieni: tuttavia i leucotrieni sono incapaci di attenuare le risposte al carico di aspirina. Alcune patologie sono sotto studio, come il trattamento dei sintomi respiratori persistenti in bambini con infezioni da virus respiratorio sinciziale e il trattamento delle crisi di asma acuto sia nei bambini che negli adulti.

Effetti degli antileucotrieni sul rimodellamento delle vie aeree

Per rimodellamento delle vie aeree s'intende un aumento nel numero delle cellule mucipare, e della massa delle fibre muscolari lisce, insieme alla deposizione di fibre collagene sottoepiteliali: queste alterazioni contribuiscono alla perdita progressiva della funzione polmonare in pazienti con asma cronico.

Questo rimodellamento � resistente all'uso dei corticosteroidi

Invece, in un modello animale con asma cronico allergico, il blocco dei recettori CysLT4 con il montelucast ha permesso la scomparsa di tutti gli aspetti istologici del rimodellamento delle vie aeree. Il montelucast limita il numero dei miofibroblasti (dai quali derivano i fibroblasti e le cellule muscolari lisce), ma non sappiamo ancora se gli antileucotrieni prevengono o migliorano il rimodellamento delle vie aeree nei pazienti con asma.

Risposta agli antileucotrieni

Gli antileucotrieni, nelle pratica clinica, risulta siano efficaci in alcuni pazienti e inefficaci in altri.

Da cosa dipende questa incostanza di efficacia?

I leucotrieni contribuiscono a numerosi aspetti dell'asma, oltre la costrizione dei muscoli lisci bronchiali:

• influenzano le risposte immuni generali

• influenzano le interazioni bidirezionali delle citochine. I rapporti fra la Th2 interleuchina 13 e i cisteinil leucotrieni e i loro recettori, sono ben evidenti nella Figura 1.

Figura 1. I rapporti stretti fra leucotrieni e citochine

Come si vede nella figura in alto, leucotrieni e citochine si regolano gli uni con le altre. Nella figura in basso, l'interleuchina 13, una citochina derivata da linfociti Th2 che partecipano allo sviluppo dell'asma, stimola sia la biosintesi leucocitaria del leucotriene B4 che l'espressione dei recettori cellulari del cisteinil leucotriene tipo 1. D'altra parte l'LTD4 pu� stimolare la produzione d'interleuchina 13, e insieme l'espressione del suo recettore. Il risultato di questi rapporti stretti � la creazione di un circuito, auto-perpetuantesi, di infiammazione e di contrazione dei muscoli lisci, sui quali l'interleuchia 13 e il suo recettore mediano alcune delle azioni delle azioni del leucotriene; d'altra parte il LTD4 e il suo recettore mediano alcune delle azioni della interleuchina 13.

Variazioni nelle risposte dei pazienti con asma ai corticosterodi e ai β2 agonisti sono rese comprensibili dagli studi sugli antileucotrieni. Nelle prove randomizzate e controllate con questi farmaci � stato visto che i segni e i sintomi erano ridotti nel 60-80% dei pazienti, mentre la funzione polmonare migliorava soltanto del 34-50%. Questa discordanza pu� essere spiegata con le differenze esistenti fra pazienti nei confronti della biologia, del genotipo e delle caratteristiche cliniche dei leucotrieni.

Nei pazienti con asma, trattati con antileucotrieni, il polimorfismo del gene della 5-lipogenasi (AL0X5) della 5-lipossigenasi si associa a una riduzione del miglioramento del paziente.

Molte caratteristiche dei pazienti sono state associate con le risposte agli antileucotrieni:

• benefici sono pi� facili nei bambini che degli adulti

• essi sono maggiori nei bambini pi� piccoli

• la presenza di obesit� e di fumo di sigaretta possono essere importanti nella comprensione degli effetti clinici degli antileucotrieni: il montelucast si � dimostrato efficace anche in soggetti obesi.

Ricerche cliniche con gli antileucotrieni

Poich� � impossibile predire la risposta al trattamento con antileucotrieni in un singolo paziente, con questi farmaci pu� rendersi necessario un periodo di prova. Il miglioramento dei sintomi o una ridotta necessit� dell'uso dei broncodilatatori, possono essere osservati fin dal primo giorno, poich� i cisteinil leucotrieni aumentano il tono bronchiale. Le riduzioni nei livelli di ossido nitrico espirato e l'iperresponsivit� bronchiale avvengono rispettivamente entro 1-2 settimane dopo l'inizio della terapia e i miglioramenti dei sintomi e della funzione polmonare avvengono in un periodo di settimane e di mesi. Viene quindi raccomandato un periodo di prova di 1-2 mesi.

Il montelucast � l'inibitore della via dei leucotrieni pi� comunemente usato, per la sua facilit� d'uso, per il suo buon profilo di sicurezza e per il regime di una volta al giorno che lo caratterizza. Tuttavia l'uso di questo CysLT4 antagonista non tiene conto dei possibili contributi del CysLT2 sugli effetti mediati dai cisteinil leucotrieni. Il montelucast inoltre non inibisce altri prodotti della via della 5-lipossigenasi, in particolare l'LTB4. La mancanza di effetto sul LTB4. pu� essere importante, perch� questo leucoattrattivo e attivatore leucocitario � probabilmente interessato nell'asma grave e nelle esacerbazioni dell'asma. Un inibitore della 5-lipossigenasi pu� d'altra parte avere una migliore efficacia di un antagonista CysLT1. Sebbene dati retrospettivi confermino la possibilit� che lo zileuton sia pi� efficace nell'asma grave che nell'asma lieve, non ci sono dati su larga scala, che confrontino prospettivamente un inibitore della sintesi dei leucotrieni con un antagonista CysLT1.

Malattie cardiovascolari

Il ruolo dei leucotrieni nelle malattie cardiovascolari � stato oggetto d'intense ricerche. Le lesioni vascolari arteriosclerotiche comprendono tutti i passaggi delle proteine biosintetiche dei leucotrieni (5-lipossigenasi, FLAP, LTA4 idrolasi e LTC4 sintetasi) e dei recettori (CysLT1 e 2, BLT1 e BLT2). D'altra parte i livelli di 5-lipossigenasi si correlano con la gravit� delle lesioni arterosclerotiche e l'instabilit� di placca.

L'incidenza degli stroke e degli infarti del miocardio nelle popolazioni Europee, Giapponesi e neri Americani sono legate alle varianti dei geni che codificano FLAP e LTA4 idrolasi; queste varianti risultano in un'iperproduzione di leucotrieni.

Altri polimorfismi, interessanti la via della 5-lipossigenasi, sono collegati all'aterosclerosi. L'ispessimento della intima �media della carotide � risultata aumentata in portatori di due alleli varianti del promotore della 5-lipossigenasi in una popolazione del Nord America. Lo stesso polimorfismo del promotore della 5-lipossigenasi non � risultato invece associato a un aumentato rischio d'infarto in una popolazione Spagnola.

Presi insieme questi dati suggeriscono un ruolo dei leucotrieni nello sviluppo della malattia vascolare arteriosclerotica; studi di genetica suggeriscono un'influenza, specifica di popolazione, dei polimorfismi nei geni che codificano gli enzimi biosintetici dei leucotrieni o dei recettori dei leucotrieni.

Cancro

L'infiammazione cronica pu� aumentare il rischio di cancro. I cisteinil leucotrieni e LTB4, che sono liberati dalle cellule infiammatorie che infiltrano la mucosa dell'intestino nella malattia infiammatoria cronica intestinale, possono essere mediatori della sua trasformazione maligna. Gli LTD4 attivano la β-catenina, portando a una regolazione verso l'alto della proteina antiapoptotica Bcl-2 e aumentando la sopravvivenza cellulare.

In confronto con le normali cellule epiteliali intestinali, gli adenocarcinomi colonrettali hanno un'aumentata localizzazione nucleare del CysLT1, che pu� facilitare la proliferazione delle cellule maligne da parte della chinasi segnalante. L'LTB4, segnalante � stato associato anche con la proliferazione delle cellule cancerose. Nel tessuto del cancro del colon e nelle linee cellulari, c'� un'aumentata espressione di BLT1; quando BLT1 � soppresso nelle culture cellulari con RNA interferente, la proliferazione cellulare diminuisce.

Le cellule maligne dell'adenocarcinma del colon-retto, dell'esofago e del pancreas, il carcinoma broncogeno, il melanoma, il linfoma e le leucemie esprimono larghe quantit� di 5-lipossigenasi, FLAP e altri enzimi biosintetici dei leucotrieni.

Sorge a questo punto l'idea che l'interruzione della via sintetica dei leucotrieni o dei recettori dei leucotrieni riduca la crescita del cancro.

I leucotrieni nelle difese contro virus e batteri

I leucotrieni che sono sintetizzati in risposta a uno spettro di agenti infettivi, aumentano la capacit� dei macrofagi e dei neutrofili a ingerire e uccidere gli agenti infettivi e a produrre mediatori. Nell'uomo condizioni acquisite di mancanza di leucotrieni sono state descritte nelle infezioni da HIV e nella malnutrizione proteino-calorica.

Sebbene i pazienti con asma, trattati con anti-leucotrieni, non abbiano un aumentato rischio d'infezione, un aumento delle esacerbazioni delle infezioni polmonari � stato riportato in pazienti con fibrosi cistica, trattati con antileucotrieni.

Conclusioni

Oggi a quasi tre decadi dalla scoperta dei leucotrieni e a una decade dal loro uso, continuano a emergere nuovi e spesso inaspettati aspetti nella biologia e nell'importanza clinica di questi mediatori lipidici. A parte i benefici effetti nella cura dell'asma, � ora evidente che i leucotrieni sono mediatori multifunzionali che influenzano molte risposte biologiche e probabilmente giocano un ruolo anche in altre malattie.