Miopatia, rabdomiolisi, livelli aumentati di aminotransferasi (transaminasi) epatica, teratogenicit�

Resine leganti gli acidi biliari

Le resine leganti gli acidi biliari agiscono legando il colesterolo agli acidi biliari nel lume intestinale: questo meccanismo previene la riassunzione del colesterolo nella circolazione entero-epatica. Il vantaggio di questi farmaci � che essi non hanno effetti generali. Sebbene le conseguenze delle resine leganti gli acidi biliari siano limitate a disturbi gastrointestinali, questi effetti spiacevoli limitano il loro uso nei bambini. Sono disponili in polvere granulare, che deve essere mescolata con un liquido o come compresse tanto piccole da non poter essere rotte. Sono state confrontate le due formulazioni nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote: � stato trovato che la forma in compresse � risultata la pi� accettabile, ma i disturbi gastrointestinali sono presenti con ambedue le formulazioni; l'accettazione � piuttosto scarsa.

Niacina

La niacina o acido nicotinico pu� essere efficace nell'abbassare la concentrazione di LDL e di trigliceridi, mentre fa aumentare la concentrazione di HDL. Il meccanismo di azione risiede nella diminuzione della produzione epatica di lipoproteine a molto bassa densit� (VLDL). La niacina pu� anche abbassare la lipoproteina (a). Per questi effetti la niacina � un farmaco adatto per il trattamento della dislipidemia. Sfortunatamente gli effetti collaterali, connessi alla niacina, rendono molto difficile il suo uso in pediatria. Gli effetti contrari consistono in caldane, che sono molto comuni, insufficienza epatica, miopatia, intolleranza al glucosio e iperuricemia. In uno studio questi effetti raggiunsero il 76% dei bambini trattati e l'elevazione della concentrazione delle aminotransferasi (transaminasi) si verific� nel 26%. Per la presenza di questi effetti collaterali la niacina non deve essere raccomandata per l'uso routinario nel trattamento della dislipidemia pediatrica.

Le statine (inibitori della 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A riduttasi)

Le statine inibiscono l'enzima limitante l'attivit� della 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A riduttasi per la sintesi del colesterolo endogeno: l'inibizione di questo enzima abbassa il livello del colesterolo intracellulare e attiva i recettori delle LDL, con conseguente aumento della clearance delle LDL dalla circolazione. In generale le statine sono ben tollerate e portano a un abbassamento del colesterolo dal 20 al 50% dalla livello di base, dipendendo dal valore del livello di base e dalla dose.

Nell'adulto una riduzione dell'1% nella concentrazione di LDL porta a una riduzione delle conseguenze coronariche di circa l'1%.

I potenziali effetti collaterali delle statine sono un aumento della concentrazione di aminotranferasi (transaminasi) e un aumento della creatinchinasi, che possono essere associati a rari, ma clinicamente importanti episodi di rabdomiolisi. C'� anche una potenzialit� teratogena, per cui le statine non sono raccomandate in donne in gravidanza o in donne che decidono di divenire gravide o in donne che allattano. I pazienti debbono essere monitorati con misurazioni periodiche della transaminasi epatica e dei livelli di creatinchinasi. I pazienti debbono essere avvertiti di riportare al medico la presenza di dolori muscolari e di crampi.

Vi sono numerosi lavori sulle statine nel bambino e nell'adolescente. Sebbene questi studi siano in generale a breve termine, essi mostrano che le statine sono sicure ed efficaci nell'abbassare le concentrazioni di colesterolo. Pi� recenti studi hanno misurato la struttura e la funzione dei vasi: � stato dimostrato un miglioramento della funzione endoteliale nei bambini con elevati livelli di colesterolo e trattati con statine, in confronto a bambino trattati con il placebo. E' stato dimostrata anche una riduzione dell'ispessimento medio dell'intima della carotide. I risultati di questi studi sono incoraggianti nei confronti di una riduzione dell'arteriosclerosi con miglioramento della struttura e della funzione delle arterie. Questi studi hanno compreso anche bambini di 8 anni. Sulla base di questi risultati la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato l'uso della pravastatina per bambini con ipercolesterolemia familiare di 8 anni o pi�, senza tener conto dello stato puberale.

Inibitori dell'assorbimento del colesterolo

Gli inibitori dell'assorbimento del colesterolo rappresentano la pi� nuova classe di agenti per ridurre i livelli di colesterolo. Sebbene agiscano principalmente nel ridurre l'assorbimento intestinale, a differenza delle resine, vengono assorbiti, entrano nella circolazione enteroepatica e possono avere effetti sistemici. L'ezetimibe riduce la concentrazione di colesterolo del 20%, ma negli adulti il loro uso � associato a quello delle statine per cui la valutazione � resa difficile. Questi farmaci non sono stati estensivamente studiati nel bambino particolarmente in associazione con le statine. Poich� gli effetti collaterali sono limitati a disturbi gastrointestinali e poich� questi farmaci sono sotto forma di compresse piccole e palatabili, essi rappresenterebbero un importante trattamento di prima linea per i bambini. Sono quindi necessari ulteriori studi per valutare la loro efficacia per lunghi periodi di tempo nei bambini.

Fibrati

L'uso dei fibrati nei bambini con elevati livelli di trigliceridi non � stato studiato. I derivati dell'acido fibrico inibiscono la sintesi e aumentano la clearance dell'apoproteine B delle VLDL, con conseguente riduzione nella loro produzione. Questi farmaci inibiscono la lipolisi periferica e riducono l'assunzione epatica di acidi grassi liberi, riducendo la produzione di trigliceridi epatici. Vanno usati con cautela e sotto la supervisione di un pediatra specialista. Gli effetti collaterali dei fibrati sono simili a quelle delle statine. Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi � marcatamente aumentato con i fibrati (specialmente gemfibrozil) usati in combinazione con le statine o in pazienti con insufficienza renale.

Messaggi chiave

• In tutti i bambini in et� superiore ai 2 anni va seguita una dieta sana. Questa dieta deve includere prodotti derivati del latte, poveri di grassi. Anche per i bambini dai 12 mesi ai due anni che siano soprappeso od obesi o abbiano una storia familiare di obesit�, di dislipidemia o di malattia cardiovascolari, andrebbe usato latte povero di grassi.

• Il comportamento del pediatra nei confronti dei bambini e degli adolescenti ad alto rischio per malattie cardiovascolari e con un'alta concentrazione di LDL, include modificazioni nella dieta con consigli sulla nutrizione e altri interventi sullo stile di vita, fra i quali principalmente un aumento dell'attivit� fisica.

• La pi� corrente raccomandazione � rappresentata dallo screening, nei bambini e negli adolescenti con storia familiare di dislipidemia o di premature malattie cardiovascolari (≤ 55 anni per gli uomini e ≤ 65 anni per le donne). Viene anche raccomandato che siano sottoposti allo screening dei lipidi a digiuno, i pazienti pediatrici, nei quali la storia familiare non sia conosciuta o quelli con altri fattori di rischi di malattie cardiovascolari, come il soprappeso (indice di massa corporea ≥ all'85� centile e inferiore al 95�), l'obesit� (indice di massa corporea ≥ 95� centile) o ipertensione (pressione arteriosa ≥ 95� centile), fumo di sigaretta o diabete mellito.

• Per questi bambini il primo screening va fatto al di l� dei due anni di et�, ma non pi� tardi dei 10 anni. Non viene raccomandato lo screening prima del compimento dei due anni.

• Il profilo dei lipidi a digiuno viene raccomandato come primo esame dello screening, perch� non esistono metodi non invasivi per dimostrare le malattie arteriosclerotiche cardiovascolari nei bambini. Questo screening deve avvenire nel contesto di una visita di un bambino sano per mantenere il suo stato di salute. Se i valori ottenuti rientrano fra quelli considerati normali, il paziente va ricontrollato dopo 3-5 anni.

• Per i pazienti pediatrici soprappeso o obesi, che hanno concentrazioni elevate di trigliceridi o basse concentrazioni di HDL, il trattamento principale deve riguardare il peso, che comprende il miglioramento della dieta con consigli nutrizionali e l'aumento dell'attivit� fisica per ottenere un miglioramento del bilancio energetico.

• Per pazienti di 8 anni o pi� con concetrazioni di LDL ≥ 190 mg/dL (o di ≥ 160 mg/dL con una storia familiare di malattia precoce di cuore o ≥ 2 ulteriori fattori di rischio o ≥ 130 mg/dL se � presente diabete mellito), va preso in considerazione l'intervento farmacologico. L'obiettivo iniziale � quello di abbassare le LDL a < di 160 mg/dL. Tuttavia l'obiettivo pu� essere anche quello di ottenere valori < 130 mg/dL o anche < a 110 mg/dL se c'� una forte storia familiare di malattie cardiovascolari, specialmente con altri fattori di rischio, come l'obesit�, il diabete mellito, la sindrome metabolica o altre situazioni ad alto rischio.

Commento

A questa pubblicazione � stata data nel fascicolo del luglio 2008 del Pediatrics una rilevanza particolare: esso � stato indicato come una Guida per il clinico.

La principale novit� sta nell'indicazione al trattamento farmacologico dei bambini che abbiano livelli di colesterolo particolarmente elevati (≥190 mg/dL); gi� nell'ultima edizione del Nelson (pag. 591 e seguenti della 18� ed., 2007) vengono riportate considerazioni del genere, che trovano consensi sia in ambiente pediatrico che fra i cardiologi pediatri statunitensi. La Food and Drug Administration ha allargato l'indicazione per questi farmaci ai bambini in et� superiore agli 8 anni.

Fino a oggi in Italia l'atteggiamento di cardiologi pediatri e di pediatri riguardava essenzialmente, nei bambini e negli adolescenti con elevati livelli di colesterolo, il cambiamento dello stile di vita e la prescrizione di una corretta alimentazione. Va ricordato d'altra parte che in Italia nei foglietti illustrativi delle statine � scritto a chiare lettere: nei bambini e negli adolescenti: l'efficacia e la sicurezza non sono state accertate; l'uso non � raccomandato.

Tuttavia l'importanza della pubblicazione riportata � tale da richiedere una presa di posizione da parte delle Societ� scientifiche e quella della Societ� Italiana di Pediatria sul trattamento farmacologico con statite nei bambini � stata da subito molto critica.

La necessit� di assumere un atteggiamento comune � legata anche al fatto che negli ultimi anni, sempre pi� spesso il pediatra pratico si trova di fronte a problemi del genere, che fino a oggi ha sempre cercato di risolvere intervenendo essenzialmente sullo stile di vita e sull'alimentazione. Poter disporre anche di un trattamento farmacologico riconosciuto potrebbe di sicuro migliorare il futuro di questi bambini.

In letteratura come commento alle LG dell'AAP sono comparsi numerose prese di posizione, quasi tutte estremamente critiche. In particolare vorrei segnalare due editoriali di grande interesse.

Il primo � l'accurato ed esauriente editoriale di Federico Marchetti e Zemira Cannioto (�Le statine per i bambini ? Poche luci e molte ombre�) comparso sul numero di settembre di Medico e Bambino nel quale vengono sollevate molte perplessit� sull'uso delle statine nei bambini e adolescenti. La sua lettura � importante per avere strumenti di riflessione che vanno oltre le raccomandazioni dell'AAP che, lo ricordo, non sono basate su un grading di evidenza e che hanno valutato l'efficacia delle statine tenendo in considerazione gli RCT che hanno riguardato quasi esclusivamente una popolazione di bambini con ipercolesterolemia familiare severa.

Il secondo commento � comparso nel fascicolo del 25 settembre del New Engl J Med (de Ferranti S, Ludwig DS. Storm over statins � The controversy surrounding pharmacologic treatment of children. N Engl J Med 2008;359:1309-12): un commento che, dopo aver sottolineato la �tempesta� suscitata negli Stati Uniti dalle raccomandazioni della Accademia Americana di Pediatria, ricorda l'importanza del colesterolo nel metabolismo del sistema nervoso centrale (membrane cellulari, formazione della mielina, organelli subcellulari) e sulla sintesi di alcuni ormoni e di alcune vitamine/ormoni (aldosterone, cortisolo, testosterone, estradiolo, vitamina D) (vedi Figura 1). Molta cautela quindi anche sul versante di effetti collaterali non sufficientemente documentati nel bambino, a fronte di benefici ancora tutti da dimostrare nelle categorie di pazienti indicate nelle raccomandazioni dell'AAP.

La personale raccomandazione � pertanto quella di vedere queste LG dell'AAP come uno strumento di sensibilizzazione al problema della dislipidemia del bambino, tenendo tuttavia conto del contesto particolare americano e del fatto che persino nell'adulto un trattamento farmacologico di prevenzione primaria di eventi cardiovascolari con le statine � oggetto ancora oggi di discussione.

Figura 1. Le vie per la sintesi degli steroidi

L'inibizione della via degli steroidi da parte di una statina (in rosso) pu� avere molti effetti, influenzando l'attivit� antiossidante (in rosso), i processi intracellulari (in blu), inclusa la trasmissione di segnali, la proliferazione cellulare e l'apoptosi, i componenti strutturali (in verde) e gli ormoni steroidei (in giallo).

FFP = farnesil-pirofosfato

GGPP = geranilgenarali-pirofosfato

HMG-CoA = 3.idrossi-3-metilgl�utaril coenzima A

Le frecce possono indicare pi� di una reazione enzimatica.