Specchio specchio delle mie brame...dimmi quanti pazienti dovr� arruolare?
UO di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV)
Indirizzo per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Valutando gli esiti di uno studio clinico dobbiamo sempre tenere presente la possibilit� che gli Autori siano giunti a dei risultati errati principalmente per due ragioni:
i ricercatori possono aver concluso che due trattamenti sono differenti tra di loro quando, in effetti, non lo sono, compiendo unerrore di tipo I o alfa (questo tipo di errore misura la probabilit� di arrivare a delle conclusioni falsamente positive). Convenzionalmente si cerca di ridurre la probabilit� che esso si verifichi al di sotto del 5% (p <0.05);
i ricercatori possono aver concluso che due trattamenti non sono differenti quando, in effetti lo sono, compiendo un errore di tipo II o beta (questo tipo di errore misura la probabilit� di giungere a delle conclusioni falsamente negative); anche in questo caso � stato posto arbitrariamente il limite del 20% di probabilit� con la quale si desidera evitare di compiere un tale errore (β <0.20).
Matematicamente il potere di uno studio � il complemento dell'errore di tipo β (1- β) e rappresenta la probabilit� di evitare una conclusione falsamente negativa. In altre parole � la probabilit� pre-studio che la ricerca sia in grado di identificare (per un dato livello di significativit�, per es. p<0.05) una differenza minima considerata dagli Autori come clinicamente significativa.
Il potere deve essere calcolato prima dell'inizio dello studio e serve per stabilire la numerosit� campionaria.
Ma dato queste premesse, come possiamo accorgerci se uno studio ha arruolato un numero sufficientemente ampio di pazienti?
Per prima cosa osserviamo gli Intervalli di Confidenza (IC) presenti nell'articolo.
Intervalli di Confidenza, significativit� statistica e clinica
Bisogna considerare che i ricercatori non sono in grado di coinvolgere nel loro trial tutta la popolazione disponibile, ma solo un suo campione rappresentativo: i risultati trovati non esprimono con sicurezza dunque il vero valore della popolazione, ma solo una sua stima, per giunta imprecisa. Il grado di incertezza � ben rappresentato dagli Intervalli di Confidenza (IC), che dovrebbero sempre essere associati ai dati e che costituiscono il range dei possibili veri valori dell'intera popolazione nel 95% dei casi; pi� ampi essi sono, pi� i risultati saranno imprecisi e maggiore sar� la confidenza che lo studio sia in realt� troppo �piccolo� per individuare delle differenze; pi� grande � invece lo studio, pi� piccolo sar� probabilmente l'errore compiuto e pi� preciso il risultato: ecco che studi di grande numerosit� possono perci� raggiungere facilmente una significativit� statistica.
Per giudicare se un intervento sia veramente utile, non ci si deve limitare a osservare la sola significativit� statistica, ma � necessario verificare anche che il range (IC 95%) delle possibili differenze riscontrato fra i due gruppi (di solito attivo e placebo) includa soltanto effetti clinicamente importanti. La Figura 1 dimostra come la posizione degli IC 95% (relativamente alla linea dell'ipotesi nulla di nessuna differenza fra i due trattamenti e alla linea dell'importanza clinica) chiarisca bene l'effetto della terapia in termini di significativit� statistica e clinica: idealmente un trattamento per essere raccomandato deve essere sia statisticamente che clinicamente significativo (gli Intervalli di Confidenza al 95% devono includere cio� valori situati sempre al di sopra della linea di importanza clinica).
Figura 1. Distinzione fra significativit� statistica e importanza clinica
Legenda: le barre verticali rappresentano gli Intervalli di Confidenza al 95% intorno alle differenze fra il trattamento e il controllo.
Sull'asse delle ordinate sono registrati i valori delle differenze fra i due gruppi.
La linea dell'ipotesi nulla rappresenta l'ipotesi di partenza, cio� che il trattamento attivo e il placebo determinino effetti uguali.
La linea dell'importanza clinica rappresenta il limite per considerare utile (clinicamente efficace) un intervento.
a. Differenza statisticamente significativa e clinicamente importante.
b. Differenza statisticamente significativa, ma clinicamente non importante.
c. Differenza � statisticamente non significativa e di incerta importanza clinica.
d.Differenza non statisticamente significativa e clinicamente non importante.
Il potere dello studio e il calcolo della numerosit� campionaria
Facciamo ora un esempio: in un articolo gli Autori, nel capitolo metodi, riportano che il loro studio aveva il 90% di probabilit� (potere) di riuscire a identificare tra trattamento attivo e placebo una differenza del 40%, che era stata considerata essere clinicamente significativa.
Gli investigatori avevano ricavato da precedenti studi come la frequenza dell'evento nel gruppo di controllo (non in trattamento) risultasse intorno al 10% (p2 =0.10). Su questa base avevano calcolato a priori, prima di iniziare il loro studio, che se avessero riscontrato una riduzione della frequenza dell'evento nel gruppo attivo del 40% o, detto in altri termini, una frequenza nel gruppo in trattamento del 6% (0.06) (p1= 0.10-0.04=0.06), questo sarebbe stato un risultato utile.
Definito R il rapporto fra i due rischi p1/p2 (=6%/10% =0.6) e assumendo di voler avere il 90% di probabilit� di identificare tale differenza [(tenendo in considerazione comunque che in ogni caso c'erano < 5% (p<0.05) di possibilit� che il risultato fosse falsamente positivo] determiniamo la numerosit� campionaria applicando la seguente formula (1). La variabile 10.51 rappresenta una costante per i valori di alfa =0.05 e beta =0.90.
n = 10.51[(R+1) - p2(R2+1)]/ p2(1-R)2
n = 10.51[(0.60+1)-0.10(0.602+1)]/0.10(1-0.60)2 = 961,665 ≈ 962 pazienti per ciascun gruppo.
Se fissiamo dei valori diversi per l'errore alfa e per il potere dovremo modificare l'ampiezza del campione e la costante (Tabella 1): ridurre alfa o aumentare il potere determinano in ambedue i casi un innalzamento del campione richiesto: per esempio una riduzione di alfa da 0.05 a 0.01 (cio� voler diminuire la probabilit� dal 5% all'1% di essere giunti a delle conclusioni falsamente positive) comporta un aumento del 70% della numerosit� campionaria richiesta al potere = 0.50, del 50% al potere di 0.80; con alfa = 0.05 un incremento del potere da 0.50 a 0.80 richiede il doppio del campione e da 0.50 a 0.99 il quintuplo (Tabella 2).
Tabella I. Relazione fra potere dello studio (1- β) e livelli di alfa
Potere
0.80 0.90 0.95 Alfa
(errore di tipo I) 0.05 7.85 10.51 13.00 0.01 11.68 14.88 0.001 280 440 540 820 Dobbiamo
tener presenti alcuni fattori che possono influenzare il calcolo
della numerosit� campionaria: La
frequenza degli eventi nel gruppo di controllo viene di regola
fornita agli investigatori dai risultati di precedenti studi
pubblicati, ma non sempre questi dati sono disponibili; inoltre �
necessario tener conto pure degli scenari, criteri di eleggibilit�
e trattamenti diversi presenti; il
giudizio su cosa si intenda per effetto �clinicamente
significativo� � soggettivo, perch� per alcuni
ricercatori, una riduzione del 10% nella frequenza degli eventi �
clinicamente utile, per altri � necessario un limite
superiore, diciamo del 20% o del 30%. Tenendo costante la frequenza
dell'evento nel gruppo di controllo, per ridurre della met�
l'ampiezza dell'evento � richiesto un aumento di 4 X
della numerosit� campionaria: nell'esempio precedente
partendo da una frequenza dell'evento nel gruppo di controllo del
10% e da quella considerata efficacemente utile nel gruppo attivo
del 6% (riduzione del 40%), abbiamo calcolato come la numerosit�
del campione richiesta fosse di circa 965 pazienti per ciascun
gruppo. Se ci accontentassimo invece di una frequenza dell'evento
inferiore nel gruppo di trattamento, diciamo dell'8% (cio�
di una riduzione del 20%), sarebbe richiesto un numero di pazienti 4
volte superiore (4298). n =
10.51[(R+1) � p2(R2+1)]/ p2(1-R)2 n =
10.51[(0.80+1)-0.10(0.802+1)]/0.10(1-0.80)2 =
4298 per ciascun gruppo. Molto
spesso gli investigatori, specie nel caso di eventi a frequenza rara
si trovano a realizzare uno studio che ha un basso potere, arruolando
un numero di pazienti molto pi� ridotto di quello considerato
necessario. Anche questo genere di trial comunque ha una sua dignit�,
perch� i suoi risultati possono essere combinati assieme a
quelli di altri studi simili in una meta-analisi, dando in questo
modo informazioni assai utili (2). Bibliografia Shulz
KF, Grimes DA. Sample size calculations in randomised trias:
mandatory and mystical. Lancet 2005;365:1348-53. Chalmers
TC, Levin H, Scks HS, Reitman D, Berrier J, Nagalingam R.
Meta-analysis of clinical trials as a scientific discipline, I:
control of bias and comparison with large co-operative trials. Stat
Med 1987;6:315-28.
(1-β)
Potere (1-β) 0.50 0.80 0.90 0.99 Alfa (errore di tipo I) 0.05 100 200 270 480 0.01 170 300 390 630 0.001 280 440 540 820 Per
complicare le cose