Ali di farfalla
Clinica pediatrica, IRCCS �Burlo Garofolo�, Trieste
Indirizzo per corrispondenza: rizzello.elisa@libero.it�
D. � una bambina di 2 anni con cardiopatia su base malformativa (aneurisma del setto interatriale e perviet� del forame ovale) diagnosticata alla nascita, del tutto asintomatica. Fin dai primi mesi di vita la mamma riferisce che la piccola vomita dopo i pasti ed ha un prurito importante che persiste nonostante il trattamento con antistaminici, rifampicina e acido ursodesossicolico. Pertanto si decide di indagare il problema, e le indagini di laboratorio rilevano un�iperlipidemia (colesterolo totale 473 mg/dl; v.n. < 180 mg/dl, trigliceridi 236 mg/dl; v.n. 30-100 mg/dl) associata ad un moderato aumento di bilirubina diretta 0,66 mg/dl (v.n. < 0,5 mg/dl), AST (206 U/l; v.n. 8-20 U/l), ALT (139 U/l; v.n. 8-20 U/l), γ-GT (506 U/l; v.n. 4-90 U/l) e fosfatasi alcalina (2.082 U/l; v.n. 110-550 U/l). Nel sospetto di un�epatopatia colestatica si esegue un�ecografia epatica, risultata nella norma; inoltre, per valutare l�evoluzione della cardiopatia di cui � affetta viene effettuata un� ecocardiografia che rileva una moderata stenosi periferica dell�arteria polmonare. Pensando ad un quadro sindromico, infine, viene valutata la presenza di eventuali alterazioni ossee mediante un Rx torace che, difatti, mostra una fusione dell�arco vertebrale anteriore di T8, conosciuto come vertebra a farfalla (Figura 1). Tutti i segni e sintomi descritti hanno quindi suggerito la diagnosi di sindrome di Alagille, in seguito confermata da indagini genetiche.
Figura 1. Rx torace che mostra la fusione dell�arco anteriore di T8 (vertebra a farfalla)..
La sindrome di Alagille
La sindrome di Alagille � un disturbo multisistemico che colpisce 1/70.000 nati vivi ogni anno; la sua diagnosi si basa sui criteri clinici stabiliti da Alagille nel 1975, i quali includono paucit� dei dotti biliari alla biopsia epatica associata ad almeno tre delle cinque principali manifestazioni cliniche: colestasi cronica, difetti cardiaci congeniti, anomalie vertebrali, anomalie oculari e facies caratteristica6 (Tabella I). La maggior parte dei casi sono incompleti o �mild�, con un�aspettativa di vita pressoch� normale, e bassa mortalit� in et� pediatrica; le forme con espressivit� completa hanno, al contrario, una prognosi peggiore5. La malattia � provocata da mutazioni (riarrangiamenti e delezioni) del gene JAGGED1 localizzato sul braccio corto del cromosoma 20; esso codifica per un ligando del recettore transmembrana Notch, il cui segnale media i meccanismi di differenziazione cellulare; l�ereditariet� � autosomica dominante, con penetranza ed espressivit� variabili, determinando uno spettro di severit� clinica molto ampio3-4-5.
La colestasi � presente nella quasi totalit� dei pazienti; si manifesta solitamente nei prima 2 anni di vita con la comparsa di ittero, epatosplenomegalia, feci acoliche, urine ipercromiche e malassorbimento, associati ad un aumento degli indici di colestasi (bilirubina diretta, sali biliari, transaminasi, γ-GT, fosfatasi alcalina) e iperlipidemia (colesterolo totale e trigliceridi). La met� dei casi evolve in ipertensione portale7. A tutto ci�, nell�80% dei casi, si associa scarsa crescita legata ad un bilancio energetico negativo secondario ad incremento del consumo energetico, ridotto introito calorico e malassorbimento lipidico; i bambini con sindrome di Alalgille, infatti, presentano il difetto di crescita pi� severo tra tutte le forme di colestasi12. La diagnosi, oltre che clinica e laboratoristica, utilizza tecniche di imaging (ultrasonografia, colangiografia, colescintigrafia, colangio-RMN), le quali rilevano l�atresia biliare con riduzione della secrezione nel tratto gastrointestinale (figura 2 e Figura 3). La conferma diagnostica � data dalla biopsia epatica e dalla ricerca delle mutazioni genetiche7.
Il prurito intenso � spesso presente, ed � solitamente il sintomo pi� debilitante; � causa di lesioni da grattamento, escoriazioni, lichenificazioni fino a vere e proprie mutilazioni cutanee, oltre che insonnia, difficolt� di attenzione e riduzione del rendimento scolastico e, occasionalmente, suicidio9. Un�altra manifestazione cutanea, secondaria a colestasi protratta e severa, � la formazione di xantomi (28-42% dei casi); la localizzazione pi� comune � la superficie estensoria delle dita, seguita da solchi palmari, nuca, gomiti, ginocchia, zona glutea e perianale, fossa poplitea e inguine. Essi compaiono progressivamente a partire dai 4 anni anni, per poi regredire dopo i 10 anni d�et�. Un�altra caratteristica cutanea consiste nella comparsa di pieghe flessorie digitali sovrannumerarie (35%), localizzate soprattutto sulle falangi intermedie di uno o pi� dita; meno comuni sono invece linfedema delle estremit�, eritema palmare, xerosi, ipercheratosi follicolare e teleangectasie8.
I difetti cardiaci congeniti sono un altro criterio diagnostico principale della sindrome di Alagille; il pi� comune � rappresentato dalla stenosi polmonare periferica (85%), anche se sono riportati casi di stenosi centrale. Altre anomalie descritte sono difetti di setto interatriale e interventricolare, dotto arterioso pervio e coartazione dell�aorta5.
Le anomalie vertebrali son le pi� frequenti alterazioni scheletriche riscontrate in questi pazienti; colpiscono il 66% dei soggetti affetti, il 48% dei quali presenta un interessamento vertebrale multiplo. La vertebra a farfalla � quella maggiormente riscontrata (alcuni autori le conferiscono una prevalenza variabile tra 50%-80%); essa � secondaria ad una mancata fusione, completa o incompleta, dell�arco vertebrale anteriore (pi� spesso individuata a livello T6-T9). Nella maggior parte dei casi � simmetrica, e quindi clinicamente muta rappresentando un reperto isolato non sempre semplice da identificare con indagini radiologiche1-2; le rare forme sintomatiche sono quelle asimmetriche, le quali possono presentarsi con scoliosi di grado variabile. Le anomalie dello scheletro appendicolare sono invece meno frequenti; tra queste troviamo ipoplasia delle falangi distali delle dita (16%), accorciamento ulnare (13%) ed anomalie di coste e ossa pelviche (5-8%)4.
L�embriotoxon posteriore � l�alterazione oculare pi� frequentemente descritta nei pazienti con sindrome di Alagille (78-95% dei casi); esso risulta dalla persistenza di residui embrionali e dal dislocamento anteriore della linea di Schwalbe nell�angolo sclero-corneale, facilmente diagnosticato con lampada a fessura. Altre alterazioni sono anomalie della pigmentazione di iride e retina, microcornea, alterazioni del fondo oculare (papilla, vascolarizzazione), drusen del nervo ottico; l�acuit� visiva � solitamente conservata10.
La facies in et� pediatrica � caratterizzata da fronte prominente, occhi infossati con moderato ipertelorismo, radice nasale profonda con cresta nasale dritta, e mento prominente e appuntito; tutte queste peculiarit� conferiscono al viso la forma di un triangolo invertito, rappresentando un criterio diagnostico rilevante, molto sensibile e specifico (Figura 4). Tale fenotipo faciale � presente infatti nel 95% dei pazienti. In epoca post-puberale e adulta la facies si modifica, cosicch� il mento diviene sempre pi� prominente fino ad un vero e proprio prognatismo, mentre la fronte si appiatisce, perdendo le peculiarit� dei primi anni di vita; tuttavia, l�identificazione delle caratteristiche faciali in et� adulta risulta fondamentale per individuare casi isolati della malattia, spesso seguiti per un difetto cardiaco congenito apparentemente isolato, che hanno per� un rischio elevato di avere figli affetti (il rischio di ricorrenza di cardiopatia congenita � del 50%). Il riconoscimento della facies � poi fondamentale per sottoporre questi soggetti a un counseling genetico6.
Caratteristiche meno frequenti sono poi anomalie renali e vascolari (emorragie cerebrali), endocrinopatie, ritardo mentale7-8, e anomalie auricolari (alterazioni delle ossa temporali, otite media cronica, sordit�, displasia dei canali semicircolari posteriori)11.
La gestione di questi pazienti dipende dalla severit� delle manifestazioni; di fondamentale importanza � un supporto nutrizionale adeguato, il quale previene il progressivo deterioramento della funzionalit� epatica, aumentando la quota energetica necessaria alle sue funzioni di sintesi, deposito e detossificazione12. Questo comprende una dieta ipolipidica con supplementazione di vitamine liposolubili, acidi grassi essenziali e trigliceridi a catena media. La terapia standard per il prurito include l�uso di antistaminici, resine leganti gli acidi biliari, rifampicina, fenobarbital e acido ursodesossicolico (molto efficace anche nella cura degli xantomi), utilizzati singolarmente o in varie combinazioni. Nelle forme che non rispondono a nessun tipo di terapia farmacologica, con funzionalit� epatica ancora buona, esiste la possibilit� di effettuare un intervento di diversione biliare parziale esterna. In questa malattia � presente un�alterazione della secrezione della bile, a causa della paucit� dei dotti biliari, per cui i suoi costituenti refluiscono nel plasma; tale intervento permette uno shunt della bile, impedendo il deterioramento della funzionalit� epatica, e permettendo una riduzione importante degli acidi biliari circolanti, con conseguente miglioramento del prurito. La diversione biliare consente inoltre una riduzione del colesterolo totale mediante un meccanismo simile a quello delle resine anioniche (colestiramina)9.
Per quanto riguarda i difetti cardiaci, � molto spesso necessaria una correzione cardiochirurgica. La prognosi dipende dalla severit� del coinvolgimento cardiaco ed epatico, oltre che da eventuali infezioni, con una mortalit� media del 17-30%. Nei pazienti refrattari ad ogni trattamento medico c�� l�indicazione al trapianto di fegato; la sopravvivenza a 20 anni � del 75%, mentre cala al 50% in quelli non trapiantati. I pazienti con sindrome di Alagille rappresentano il 6% circa di tutti i trapianti di fegato in et� pediatrica 7-8.
Tabella I. Principali manifestazioni cliniche
Fegato
Cuore
Occhi
Scheletro
Facies
Colestasi, ittero, prurito
Insufficienza epatica
Stenosi periferica a. polmonare
Embriotoxon posteriore
Emivertebre/fusioni vertebrali
Anomalia/agenesia ulnare
Ipoplasia delle falangi distali delle dita
Prominenza bozze frontali
Ipertelorismo
Figura 2. Ecografia epatica dopo 2 ore di digiuno: assente dilatazione vie biliari intraepatiche e mancata evidenziazione di dotto biliare comune e colecisti
Figura 3. Colescintigrafia con Tecnezio: lieve ritenzione del radionuclide a livello epatico, senza escrezione nelle vie biliari, colecisti o intestino; esso viene evidentemente eliminato per via renale, come dimostra l�accumulo del tracciante in vescica.
Figura 4. Tipica facies di un bambino di 8 anni con sindrome di Alagille.
Bibliografia
1.Sanderson E, Newman V, Haigh SF, Baker A, Sidhu PS, Vertebral anomalies in children with Alagille syndrome: an analysis of 50 consecutive patients, Pediatr Radiol 2002;32:114-119.
2.Delgado A, Mokri B, Miller GM, Butterfly vertebrae, J Neuroimaging 1996;6:56-58.
3.�Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB, Alagille syndrome, J Med Genet1997;34:152-157.
4.�Ryan RS, Myckatyn SO, Reid GD, Munk P, Alagille syndrome: case-report with bilateral radio-ulnar synostosis and a literature review, Skeletal Radiol 2003; 32:489-491.
5.�Ghidini A, Incerti M, Andreani M, Alagille syndrome: prenatal sonographic findings, J Clin Ultrasound 2007; 35:156-158.
6.�Kamath BM, Loomes KM, Oakey RJ, Emerick EM, Conversano T, Spinner NB, Piccoli DA, Krantz ID,� Facial features in Alagille syndrome: specific or cholestasis facies?, American Journal of Medical Genetics 2002; 112:163-170.
7.�Sze DY, Esquivel CO, SIR 2008 annual meeting film panel case: Alagille syndrome, J Vasc Interv Radiol 2008; 19:1278-1281.
8.�Schwartz R, Rehder K, Parsons DJ, Morrell DS, Intense pruritus and failure to thrive in Alagille syndrome, J Am Acad Dermatol 2008;58:S9-S11.
9.�Emerick KM, Whitington PF, Partial external biliary diversion for intractable pruritus and xanthomas in Alagille syndrome, Hepatology 2002; vol.35, No 6:1501-1506.
10.�Narula P, Gifford J, Steggall MA, Lloyd C, Van Mourik IDM, Mckiernan PJ, Willshaw HE, Kelly D, Visual loss and idiopathic intracranial hypertension in children with Alagille syndrome, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43:348-352.
11.�Koch B, Goold A, Egelhoof J, Benton C, Partial absence of the posterior semicircular canal in Alagille syndrome: CT findings, Pediatr Radiol 2006;36:977-979.
12.�Rovner AJ, Stallings VA, Piccoli DA, Mulberg AE, Zemel BS, Resting energy expenditure is not increased in prepubertal children with Alagille syndrome, J Pediatr 2006;148(5):680-682.