PTEN, un�incredibile variabilit� di espressione
1Scuola di Specializzazione in Pediatria, Universit� di Trieste
2UOS di Genetica Clinica Pediatrica, Fondazione MBBM, AO San Gerardo, Monza
3Consorzio di Biologia Molecolare, Monza
Indirizzo per corrispondenza: pellegrin@gmail.com
Bruno presenta un quadro sindromico non del tutto compreso. La storia di iper-accrescimento corporeo associato a ritardo intellettivo lieve-moderato (QI 54) e a dismorfismi, come prognatismo e palato ogivale, ha fatto pensare a una sindrome di Sotos. L�analisi del gene NSD1 ha dato per� esito negativo. Poich� arrayCGH e analisi del locus FRAXA sono risultati nella norma, Bruno riceve diagnosi clinica di sindrome di Sotos ed esegue un follow-up annuale. Tutto cambia all�et� di 18 anni, quando viene valorizzato, alla luce delle recenti ricerche genetiche, un elemento clinico cruciale: la macrocrania. Nell�iperaccrescimento � stata infatti la circonferenza cranica a mantenersi persistentemente al di sopra del 97� percentile (con peso tra 90-97� percentile e altezza tra 50-75� percentile) e a stabilirsi su un valore definitivo di ben 63 cm.
Dopo pochi mesi arriva conferma che l�ipotesi � giusta: � presente in eterozigosi una mutazione patogenetica nel gene PTEN, regolatore della soppressione tumorale. La diagnosi rientra nelle PHTS (sindromi da tumori amartomatosi causati da PTEN) e in particolare nello spettro macrocefalia-amartoma syndrome in cui sono comprese le sindromi di Cowden e di Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Tali condizioni si caratterizzano per macrocefalia, lesioni mucocutanee (tricolemmomi, cheratosi acrali/plantari, papule papillomatose, macchie melanotiche genitali) e predisposizione a neoplasie maligne a carico di sistema nervoso, mammella, tiroide ed endometrio. Costituiscono invece criteri minori il ritardo mentale (QI <75), lesioni benigne della tiroide (quali adenoma e gozzo multinodulare), polipi amartomatosi del tratto gastrointestinale, lipomi e fibromi, malattia fibrocistica della mammella, tumori o malformazioni del tratto genitourinario. Alla diagnosi Bruno risulta asintomatico e non presenta lesioni mucocutanee, alterazioni tiroidee o disturbi gastro-intestinali. Sangue occulto fecale, esame urine, eco addome ed eco tiroide risultano nella norma.
Il problema � che l�ereditariet� delle PHTS � autosomica dominante (nel 10-50% dei casi un genitore � affetto) e che nella famiglia di Bruno il fratello maggiore, la madre e la nonna materna si scoprono portatori della medesima mutazione. La diagnosi fatta a Bruno implica l�estensione dello screening tumorale anche ai suoi familiari, apparentemente asintomatici e privi di macrocrania. Il quadro interpretativo � quindi molto complesso; ammesso che la mutazione sia patogenetica (si associa con certezza a tumori della mammella), � incredibile pensare che la stessa possa manifestarsi in un membro della famiglia come disabilit� intellettiva e macrocrania e negli altri in totale assenza di queste due manifestazioni. Basterebbe comunque il riscontro di una alterazione allo screening tumorale in uno di loro per valorizzare enormemente il dato molecolare.