Le infezioni respiratorie acute in pediatria: uno studio prospettico

L. Cantarutti¹, M. Sturkenboom², A. Bordin¹, R. Bussi¹, S. Cozzani¹, S. Del Torso¹, G. Giancola¹, S. Girotto¹, G. Grillone¹, M. Katende¹, V. Murgia¹, A. Pasinato¹, A. Passarella¹, B. Ruffato¹, L. Saretta¹, F. Semenzato¹, W. Spanavello¹, G. Toffol¹, M. Soncin³, B. Costa⁴, M. Bettio³, S. Mannino⁵, C. Giaquinto⁶

¹ Pediatra di libera scelta; ² Istituto di Epidemiologia & Biostatistica & Informatica Medica, Erasmus University, Rotterdam; ³ Società servizi Telematici, Padova; ⁴ Glaxo Wellcomme, Verona; ⁵ CNR/ITBA, Milano; ⁶ Dipartimento di Pediatria, Università di Padova

Acute respiratory infections in paediatrics: a perspective study

Summary

In one semester, a group of 17 operating paediatricians of the Veneto Region, co-related in a network, carried out a perspective study on the incidence, clinical characteristics, costs, and treatment of acute respiratory infections (IRA) on a total population of 16.760 children. In this period of time 3242 children were visited for a total of 4017 episodes. In 1003 cases, a swab to reveal the Influenza virus was made. It resulted positive in 1/3 cases, featuring a significant association with a longer duration of fever. The percentage of hospitalisations (1.2%), loss of working days for parents (11%), and the use of antibiotics (32%), weigh in a relatively moderate way.

Keywords: Respiratory infections, Influenza, Epidemiology

Abstract.

Uno studio prospettico sulla incidenza, sulle caratteristiche cliniche, sui costi, sul trattamento delle infezioni respiratorie acute (IRA) è stato effettuato da un gruppo di 17 pediatri operanti, correlati in rete, nella Regione Veneto, su una popolazione complessiva di 322.032 bambini, nel corso di un semestre. In questo periodo sono stati visitati 3240 bambini per 4107 episodi. In 1003 casi è stato fatto un tampone per virus influenzale, risultato positivo in 1/3 dei casi, con significa associazione ad una maggior durata della febbre. La percentuale dei ricoveri (1,2%), la perdita di giornate lavorative dei genitori (11%), l'uso di antibiotici (30%), incidono in misurao relativamente modesta.#/I#

Lo studio è condotto in parte con il supporto di Glaxo-Wellcome SPA.

Introduzione

Le infezioni respiratorie acute (IRA) sono ancora oggi una tra le principali cause di mortalità e morbilità sia nell' adulto che nel bambino. Negli USA circa 122 milioni di episodi respiratori ogni anno impongono una limitazione nello svolgimento delle attività quotidiane o costringono alla consultazione medica (1). In UK un indagine del Committee on Child Health Service ha evidenziato che in bambini di età inferiore ai 5 anni le IRA rappresentano il 50% delle malattie, il 28% delle visite pediatriche, il 21% dei ricoveri ospedalieri e il 35% delle cause di mortalità infantile (2).

Gli agenti etiologici coinvolti sono numerosi e spesso causano reinfezioni nell'arco di una medesima stagione invernale: batteri, micoplasmi, clamidie. Tuttavia la causa più importante e frequente sono i virus, in particolare i virus influenzali.(3-4-5)

Nel nostro paese al pari di altri paesi occidentali è attivo un sistema di sorveglianza (INFLUNET), coordinato dalle Università di Genova e Milano in collaborazione con l'Istituto Superiore di Sanità e basato su medici sentinella di medicina generale e pediatri di libera scelta, con lo scopo di studiare l'andamento dell' epidemia influenzale e caratterizzare i virus influenzali umani e animali al fine di evidenziare tempestivamente qualsiasi modificazione antigenica e quindi di indirizzare lo sviluppo di vaccini in grado di proteggere dall' epidemia in corso (6).

 Al di là dei dati epidemiologici mancano nel nostro paese informazioni relative al bambino con IRA sia in termini di storia naturale della malattia che di gestione clinica, informazioni importanti per poter quantificare i "costi" diretti e indiretti di tale patologia. La rete "Pedianet" (7-8) rappresenta un contesto ideale per studi di questo tipo complementari ai sistemi di sorveglianza attivati nel nostro paese. Obiettivi del presente studio erano: la valutazione dell' incidenza delle infezioni respiratorie acute (IRA) e dell' Influenza (diagnosticata mediante test rapido), la determinazione del valore predittivo dei sintomi rispetto alla diagnosi di influenza e la descrizione della gestione clinica e terapeutica del bambino con IRA.

Materiali e Metodi

Sono stati reclutati 17 PLS che operano nella regione Veneto e che utilizzano il programma software JB95 per la gestione dell' ambulatorio pediatrico.

Definizione di caso

Sono stati definiti come casi di IRA tutti i bambini che hanno presentato durante il periodo di studio almeno uno dei seguenti sintomi: tosse, cefalea, brividi, coriza, faringodinia raucedine. Abbiamo poi distinto tra IRA febbrile (IRAf) quando era presente febbre (>37.5°C se di età inferiore o uguale ai 24 mesi; >38.0°C se di età superiore ai 24 mesi), ed IRA non febbrile (IRAsf) se l'episodio di IRA non si associava a febbre.

Incidenza

La popolazione base per il calcolo dell' incidenza di IRA era rappresentata da tutti i bambini d'eta' compresa tra 0 e14 anni assistiti dai PLS partecipanti durante il periodo dello studio (10 Novembre 1999 -30 Marzo 2000). Il denominatore per il calcolo dell' incidenza è stato calcolato in base alla durata del follow up per ogni bambino, considerando la data di nascita, e la data di inzio e fine assistenza. Dai database dei PLS sono stati raccolti il numero dei casi di IRAf e di IRAsf osservati durante il periodo dello studio per il calcolo delle rispettive incidenze.

Studio prospettico

Nello studio prospettico sono stati inclusi tutti i bambini visitati dal PLS in ambulatorio o a domicilio dal 10 novembre 1999 al 30 marzo 2000 che hanno presentato IRAf. A tutti i pazienti partecipanti allo studio prospettico è stato chiesto il consenso per l'invio e il trattamento dei dati, secondo quanto richiesto dalla legge 675/96 e 676/96. L'ottenimento del consenso veniva registrato nel programma e funzionava da chiave per aprire le schede per la raccolta dati e il loro invio. I dati sono stati inviati in forma anonima e solamente il PLS era a conoscenza dell' identità del singolo paziente.

Per ogni bambino con IRAf incluso nello studio prospettico è stata compilata, al momento dell' arruolamento e direttamente al computer una scheda informatica, appositamente preparata, e inserita nel software di gestione dell' ambulatorio pediatrico JB95, contenente alcune informazioni relative al paziente (data di nascita e sesso), alle caratteristiche cliniche della patologia in atto e all'eventuale risultato del tampone faringeo eseguito su un campione di pazienti (vedi sotto). Quando il bambino arruolato si ripresentava al controllo, automaticamente si visualizzava un messaggio che chiedeva se il bambino era guarito dall' episodio di IRAf, e, se lo era, si apriva sempre in automatico una scheda di follow up contenente alcune informazioni relative alla durata della febbre, ad eventuali ricoveri o accessi al PS durante il periodo della malattia, al numero dei giorni di scuola andati perduti e alle eventuali assenze dal lavoro da parte dei genitori.

Al primo bambino con IRAf visitato ogni giorno, in ambulatorio o a domicilio, è stato anche effettuato un tampone faringeo che è stato utilizzato per l'esecuzione del test immunoenzimatico a lettura ottica FLU OIA (BIOSTAR) (3) per la ricerca del virus influenzale A o B. Il test è stato eseguito direttamente dal PLS partecipante a cui erano stati forniti i kit diagnostici.

Le informazioni raccolte sono state inviate per via telematica, tramite Internet, presso un server centrale già esistente ed operante presso la Società Servizi Telematici di Padova.

Analisi statistica

Le incidenze grezze di IRAf e IRAsf (espresse come persona/tempo) sono state calcolate utilizzando come numeratore il numero di casi osservati e come denominatore la durata del follow-up. L'incidenza di influenza è stata stimata utilizzando solo i casi per i quali la diagnosi clinica era stata confermata dall'esame del tampone faringeo.

La statistica descrittiva e' stata applicata all'analisi della sintomatologia clinica considerando ciascun episodio come unita' di misura. Nel confronto tra la distribuzione delle variabili categoriche e continue sono stati utilizzati rispettivamente, il test Chi-square e il T-test. La regressione logistica e' stata usata per stimare l' associazione tra la positivita' del tampone faringeo ed il numero dei sintomi. Tutte le analisi sono state condotte usando il programma SPSS/PC; valori della P inferiori a 0.05 sono stati considerati significativi.

Risultati

Popolazione base

Allo studio hanno partecipato 17 PLS che lavorano nella regione Veneto e che seguono complessivamente 16.760 bambini (media 985 pazienti per PLS) di cui il 52 % maschi e il 48% femmine. La durata complessiva del follow-up è stata di 322.832 persone-settimane (media: 19.3 settimane per persona).

Incidenza di accesso all'ambulatorio pediatrico per infezioni respiratorie acute (con o senza febbre)

Durante il periodo considerato i PLS partecipanti hanno registrato nei loro database 8.267 episodi di infezione respiratorie acute (IRA), dei quali 4135 episodi di IRAf e 4132 episodi di IRAsf, in un

Discussione

L'incidenza dell'IRA è stata calcolata su una popolazione formata da 16.760 bambini seguiti da 17 PLS nel Veneto. Nei bambini con IRAf abbiamo studiato le caratteristiche della malattia, gli outcome e le prescrizioni effettuate.

L'IRA è risultata essere una patologia molto frequente in età pediatrica e ha colpito circa un terzo dei bambini seguiti. Sebbene non sia ancora possibile valutare il carico di lavoro attribuibile all'IRA per ciascun PLS partecipante (stiamo raccogliendo le informazioni relative al numero di visite effettuate), si può facilmente affermare che durante il periodo invernale la gran parte del lavoro svolto dai PLS è rappresentato dall' assistenza a bambini con patologia respiratoria.

L'incidenza di IRA che abbiamo osservato è stata di 3.67 casi per 1000 giorni/persona con un picco dalla 2a alla 6a settimana di gennaio 2000. Tale andamento è simile a quello osservato nella rilevazione nazionale coordinata dall' Istituto Superiore di Sanità (Influnet) (6). Estrapolando i risultati della ricerca del virus influenzale nel tampone faringeo, il picco di influenza da noi osservato è stato raggiunto nella quarta settimana di gennaio ed è molto simile a quello osservato nell studio ISS (10.8 verso 12.5; p=ns) (6).

Solamente il 3% dei bambini con IRA è stato vaccinato contro l'influenza. Questo può significare sia che la vaccinazione è molto efficace e che solamente una parte di bambini vaccinati si ammala sia che la vaccinazione è effettivamente poco diffusa in età pediatrica. La vaccinazione è significativamente più frequente nei bambini asmatici con IRA (13.2% v 2.7%); tuttavia, nonostante la vaccinazione antiinfluenzale sia raccomandata nei bambini asmatici (9), la copertura vaccinale osservata sembra essere ancora troppo bassa. Non vi sono differenze in termini di assenze scolastiche o di giorni lavorativi persi dai genitori tra i non vaccinati e i vaccinati. Tuttavia l'impossibilità di sapere quanti sono i bambini vaccinati sulla popolazione totale dei pazienti seguiti, rende difficile nel nostro studio qualsiasi estrapolazione di dati relativi al vaccino antiinfluenzale in età pediatrica e la loro comparazione con quanto osservato nell' adulto (10-11).

Il 97% dei bambini che hanno presentato almeno un episodio di IRAf è stato arruolato nello studio prospettico. L'elevatissima percentuale di pazienti seguiti conferma come in pediatria di famiglia sia possibile effettuare studi di coorte in grado di raccogliere originali informazioni su casistiche molto ampie in tempi relativamente brevi.

La sintomatologia osservata è simile a quella già descritta in letteratura (3). Febbre > 38°C, tosse, coriza e inappetenza sono stati riscontrati in oltre il 65% dei bambini al momento della prima visita pediatrica. L'otalgia in presenza di otite o meno, è risultata essere presente nel 5% dei casi. Contrariamente a quanto riportato in altri studi (12-13-14-15) il vomito, la cefalea e la diarrea non sono frequenti nei bambini da noi studiati. Quarantacinque bambini (1.2%) sono stati ricoverati in ospedale durante il periodo di follow up; il principale motivo del ricovero è stato la broncopolmonite. Gli accessi al Pronto soccorso sono stati ovviamente più frequenti dei ricoveri ospedalieri (3%), ma nella quasi totalità dei casi i pazienti sono stati dimessi dopo la visita.

Al primo bambino visitato ogni giorno con IRAf è stato effettuato il tampone faringeo per la ricerca del virus influenzale. La ricerca è stata effettuata mediante metodica immunoenzimatica a lettura ottica (FLU OIA - BIOstar) direttamente dal pediatra. L'esecuzione del test richiedeva un tempo teorico di 17 minuti con 7 "passaggi". Nonostante l'elevato numero di test effettuati, questa metodica si è dimostrata macchinosa e complessa, utilizzabile solamente a fini di ricerca, ma non proponibile nella pratica clinica quotidiana. Il metodo di lettura dei risultati (valutazione controluce a occhio nudo della modalità di riflessione della luce) è molto poco specifico (3)(vedi anche scheda tecnica). Inoltre come dimostrato anche dal fatto che solo il 35% dei campioni è stato "testato" entro 30 minuti dal prelievo, il dover effettuare un test con queste caratteristiche in ambulatorio risulta, nella pratica, molto complicato. La disponibilità di farmaci antiinfluenzali specifici (16-17-18-19) ha fatto emergere l'esigenza di sviluppare test diagnostici sensibili, specifici, ma soprattutto di semplice esecuzione a livello ambulatoriale (20-21-22); tali test tuttavia se presenti dovranno essere specificatamente valutati nell' ambulatorio pediatrico prima di consigliarne l'uso corrente.

La correlazione significativa che abbiamo osservato tra numero di sintomi presenti all' esordio e tampone positivo suggerisce come, durante il periodo epidemico, il solo criterio clinico possa essere sufficientemente specifico per indirizzare la terapia nel bambino con IRAf. In particolare la positività al tampone è associata ad una maggiore durata della febbre e, sebbene la specificità del test utilizzato sia del 90% e la sensibilità del 85% (3), riteniamo di poter affermare che l'influenza sembra associarsi ad un quadro clinico più grave rispetto alle altre forme di IRA febbrile a patogenesi non da virus Influenzale.

La maggior parte (57.6%) dei bambini con IRA non ha ricevuto alcuna prescrizione farmaceutica di farmaci in fascia A o B. La prescrizione di farmaci è risultata più frequente nel primo anno di vita, mentre non è risultata associata alla gravità della sintomatologia all' esordio o alla positività al tampone faringeo.

I farmaci più frequentemente prescritti sono stati gli antibiotici con cui è stato trattato il 32% dei bambini arruolati; nell' 85.5% dei casi l'antibiotico è stato prescritto al momento della diagnosi. La prescrizione di un antibiotico non è significativamente associata alla positività al tampone anche se la percentuale dei bambini "positivi" trattati è inferiore a quella dei "negativi" trattati (23.6% v 34%) . Questi dati confermano che almeno nella regione Veneto, contariamente ad altre realtà (23), la maggior parte dei bambini con IRAf non riceve alcun antibiotico terapia. Esiste la possibilità che il PLS abbia prescritto la terapia antibiotica "al bisogno" e che questa non sia stata poi effettivamente assunta, tuttavia riteniamo che tale evenienza sia controbilanciata dalla possibilità che l'antibiotico "presente in casa" sia stato assunto senza essere effettivamente prescritto. Anche se non significativo (per la bassa numerosità del campione), il minor uso dell' antibiotico nei pazienti con tampone positivo per l'influenza sembrerebbe suggerire che l'utilizzo di un test rapido potrebbe ulteriormente ridurre l'uso non appropriato dell'antibiotico nei bambini con IRAf anche a livello ambulatoriale, come già osservato nei bambini ospedalizzati (19).

L' 85% dei bambini studiati di età superiore ai 3 anni ha perso almeno un giorno di scuola per un totale di circa 14.000 giornate di scuola perse; due terzi di questi bambini sono stati a casa per almeno 5 giorni. Tale percentuale si avvicina al 90% se si considerano solamente i bambini di età superiore ai 6 anni. Questo dato conferma come l'IRA sia una patologia molto importante in età pediatrica e una delle cause principali di assenza da scuola. Tuttavia "solamente" l'11% dei genitori ha perso almeno una giornata di lavoro per assistere il figlio malato. Tale percentuale è più bassa rispetto ad altre casistiche USA e nordeuropee e riflette probabilmente il fatto che in Italia esiste una famiglia allargata che è in grado di prendersi cura del bambino permettendo ai genitori di continuare a lavorare. Peraltro, tale percentuale è simile a quella osservata nello studio sulla varicella effettuato in una popolazione analoga a quella considerata in questo studio (7).

Le informazioni relative ai casi di IRA seguiti dai PLS partecipanti sono state raccolte tramite una rete informatica già sperimentata in precedenti lavori "Pedianet" che si è confermata molto efficace (7-8). In particolare la facilità nella compilazione delle schede (pochi minuti) e la possibilità, utilizzando il programma informatico utilizzato, di raccogliere retrospettivamente le informazioni relative alle diagnosi e alle terapie dei pazienti visitati associate alle diverse competenze epidemilogiche e statistiche hanno garantito il successo di questo studio sia in termini quantitativi che qualitativi.

Bibliografia

1) Sullivan KM. Health impact of influenza in the United States. Pharmacoeconomics 1996; 9: (suppl 6A): 26-33.

2) UK

3) Cox N. Subbarao K. Influenza. The Lancet 1999; 354: 1277-1282.

4) Glezen WP, Peredes A, Taber LH. Infleunza in children; relationship with other respiratory agents. JAMA 1980; 243:1345-1349.

5) Denny FW, Clyde A. Acute lower respiratory tract infection in nonhospitalised children. J Pediatr 1986; 108: 645-646.

6) Salmaso St, Bella A, D'Ancona F, De Mei B, Mandolini D et al. La sorveglianza dell influenza: il sistema di sorveglianza sentinella dell' influenza basata su medici di medicina generale epediatri di libera scelta (Flu-Iss). Notiziario ISS 2000; 13: 1-4.

7) Giaquinto C, Cantautori L, Sturkenboom M, Arpinelli F, Paparatti U for the Italian Varicella study group. The Natural history of varicella Zoster (VZ) in childhood: results from a large prospective cohort study. 38 ICAAC, San Diego, 1998 H32 H-3.

8) Menniti-Ippolito F, Raschetti R, De Cas R, Giaquinto C, Cantautori L for the Pediatric Pharmachosurveillance Multicenter Group. Active monitoring of advers drug reaction in children. The Lancet 2000; 355: 1613-1614.

9) Minor ME, Dick EC, Baker JW, Ouellette JJ, Cohen M, Reed CE. Rhinovirus and influenza A infections as precipitants of asthma. Am Rev Respir Dis 1976; 113: 149-53.

10) Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Von Sternberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994; 331: 778-84.

11) Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, et al. The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children. N Engl J Med 1998; 338: 1405-12.

12) Wright PF, Ross KB, Thompson J, Karzon DT. Influenza A infections in young children. N Engl J Med 1977; 296: 829-34.

13) Kerr AA, Downham MAPS, McQuillin J, Gardner PS. Gastic 'flu influenza B causing abdominal symptoms in children. Lancet 1957; i: 291-5.

14) Price DA, Postlethwaite RJ, Longson M. Influenzavirus A2 infections presenting with febrile convulsions and gastrointestinal symptoms in young children. Clin Pediatr 1976; 15: 362-67.

15) Paisley JW, Bruhn FW, Lauer BA, McIntosh K. Type A2 influenza viral infections in children. Am J Dis Child 1978; 132: 34-36.

16) Hedrick JA, Barzilai a, Behere U et al. Zanamavir for treatment of symptomatic influenza a and B infection in children five to twelve years of age: a randomised controlled trial. Pediatr Infect Dis J, 2000; 19:410-417.

17) Monto AS, Fleming DM, Henry D, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and B virus infections. J Infect Dis 1999; 180: 254-61.

18) Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998; 47 (RR-6): 1-26.

19) Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus ADME et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: randomised controlled trial. The Lancet 2000; 355: 1845-1850.

20)Bennett NMcK. Diagnosis of influnza. Med J Aust 1973; i: 19-22.

21) Stockton J, Ellis JS, Saville M, Clewley JP, Zambon MC. Multiplex PCR for typing and subtyping influenza and respiratory syncytial viruses. J Clin Microbiol 1998; 36: 2990-95.

22) Noyola DE, Demmler GJ. Effect of rapid diagnosis on management of influenza A infections. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19: 303-307.

23) Gonzales R et al. Antibiotic Prescribing for adulets with colds, upper Respiratty Infections and Bronchitis by Ambulatory Care Physicians. JAMA 1997; 278: 901-904.