Storia di una famiglia con sindrome di Peutz Jeghers: importanza dello screening strumentale anche nei soggetti asintomatici

Susanna Centuori¹, Stefano Martellossi¹, Lydie Ammar²

¹Clinica Pediatrica, **Servizio di Radiologia IRCCS Burlo Garofolo,Università di Trieste

Introduzione

La Syndrome di Peutz Jeghers (SPJ) è una rara malattia genetica, trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza variabile, caratterizzata dalla presenza di polipi gastrointestinali e pigmentazioni mucocutanee. La sua incidenza è stata stimata fra 1: 25000 e 1:50 000, ma è ancora incerta.

Recentemente, è stato localizzato un difetto correlato a livello del gene STK11 (LKB1), localizzato sul cromosoma 19p13, che determina la mancata produzione di una proteina (serina-treonina kinasi), capace di sopprimere la proliferazione cellulare. A questi eventi si imputa l'aumentata insorgenza, in età precoce, di tumori maligni, intestinali ed extraintestinali, nei soggetti con SPJ (1). Dalla letteratura emerge che una neoplasia insorge in una percentuale variabile dal 32% al 53% dei pazienti con SPJ (1,2,3,4). Da una metanalisi su 210 casi (Giardiello et al. 20005) risulta un RR complessivo per cancro di 15.5, per i maschi, e di 14.9 per le femmine. In particolare, per le femmine, c'è un rischio aumentato di cancro del piccolo intestino (RR 837) e del colon (RR 77.4) a partire dai 15 anni, del pancreas (RR 55.8) dai 45 anni, per tutti gli altri tumori (stomaco 166, polmoni 17.6, ovaio 13.1, seno 8.8, utero 8) tra i 30 e 40 anni; per i maschi, il rischio è aumentato per tutti i tumori tra i 30 e i 40anni (RR per il piccolo intestino 279, per lo stomaco 235.5, per il pancreas 178, per il colon 98.5, per l'esofago 72.7, per i polmoni 15.7).

I polipi gastrointestinali tipici della sindrome sono polipi amartomatosi, localizzati prevalentemente al piccolo intestino, ma che possono localizzarsi in qualsiasi tratto gastrointestinale: Bartolomev et al: su 182 casi, 96% nel piccolo intestino, 27% nel colon,24% retto, 24% stomaco (6)

I polipi possono causare invaginazione, ostruzione intestinale e sanguinamenti; la trasformazione neoplastica è possibile, seppure non frequente (non esistono dati precisi a questo proposito) .

I polipi possono essere localizzati anche in altre sedi come a livello delle vie respiratorie alte (naso e trachea), nella colecisti, nella vescica.

L'età media di insorgenza dei sintomi gastrointestinali è di 10anni (6)

Le pigmentazioni mucocutanee sono presenti nel 95% dei casi ed in genere si sviluppano entro il quinto anno di vita e tendono a scomparire alla pubertà o nell'età adulta. Si tratta di macchie muco-cutanee blu-marron scuro (dovute all'accumulo di melanina a livello della giunzione dermo-epidermica), localizzate attorno alla bocca, agli occhi, alle narici, nella regione peri anale, e sulla mucosa buccale e, a volte, sulle dita. La tabella1 riassume le caratteristiche principali della SPJ.

La diagnosi, per i pazienti senza storia familiare si basa sulla presenza di due o più polipi

amartomatosi tipo PJ, verificati istologicamente; per i pazienti con storia familiare positiva (parente

di primo grado affetto), sono sufficienti le iperpigmentazioni mucocutanee (6) (vedi Tabella 2).

La sopravvivenza media dei soggetti affetti viene ad essere limitata dalle complicanze meccaniche dei polipi (invaginazione, ostruzione intestinale) e dall'insorgenza di tumori maligni in epoca precoce, intestinali e extraintestinali (1).

La gestione dei pazienti con PJS si basa attualmente sul trattamento delle complicanze e sulla sorveglianza riguardo l'insorgenza dei tumori; tuttavia, la recente documentazione dell'iperespressione della cicloossigenasi 2 nei polipi amartomatosi e nei carcinomi della PJS, pone le basi per l'utilizzo degli inibitori delle COX2 a scopo chemioprofilatico. (7,8)

Non è stata ancora determinata una strategia ottimale di sorveglianza che tenga conto dei costi-benefici della stessa in individui con PJS asintomatici. La storia dei due fratelli che presentiamo, sottolinea la necessità di applicare precocemente i programmi di sorveglianza strumentale, a carico di tutti i distretti che possono essere interessati dalla malattia, anche in assenza di sintomi specifici suggestivi.

La nostra famiglia (Casi clinici)

Enrico

Enrico giunse alla nostra osservazione all'età di 16 mesi, per un episodio di rettoraggia preceduto da dolori addominali importanti, con una storia di diarrea con sangue nelle feci che durava da quattro mesi.

Il sospetto diagnostico era già stato formulato in base alla storia familiare, dalla quale risultava che il padre era affetto dalla SPJ e presentava le caratteristiche lentigo peri orali associate ad una poliposi diffusa (stomaco e intestino), causa di episodi di invaginazione intestinale e interventi multipli di resezioni endoscopiche e chirurgiche. Le lentigo peri orali, inoltre, erano presenti anche nella sorella che, però, non aveva mai presentato sintomi gastro intestinali ne episodi di anemizzazione.

Enrico fu quindi sottoposto ad un clisma a doppio contrasto che mise in evidenza un polipo isolato a livello della flessura splenica del colon. La colonscopia, eseguita successivamente, permise di rimuovere il polipo e di sottoporlo ad esame istologico che ne confermò la natura amartomatosa, caratteristica della SPJ. Vennero inoltre eseguite una ecografia dello stomaco e della vescica, che risultarono negativi per la presenza di polipi.

Negli anni successivi, Enrico rimase asintomatico (non più perdite ematiche macro o microscopiche, emocromo sempre nella norma) e non vennero ripetuti esami endoscopici

Elisa

Elisa, la sorella, all'epoca dell'esordio della malattia di Enrico aveva 7 anni, presentava, come detto, le lentigo peri orali e, sebbene asintomatica, venne sottoposta ad alcune indagini strumentali. Furono eseguite un'ecografia dell'addome con clisma ad acqua, una ecografia della vescica e dello stomaco che risultarono negative per la presenza di polipi. Negli anni sucessivi, continuò a non presentare sintomi

Enrico

All'età di otto anni, Enrico presentò tre episodi di perdite ematiche dal retto (sangue rosso vivo) associate alla fuoriuscita di una masserella che poi prontamente rientrava nel canale anale (mai evidenziata ai controlli medici eseguiti a breve distanza di tempo). Inoltre era presente sangue occulto nelle feci e i valori dell'Hb oscillavano tra 11.6 e 12.8g/dl. Dalla storia familiare, risultava che, nel frattempo, il padre era deceduto per un adenocarcinoma pancreatico all'età di circa 40 anni.

All'esame obiettivo, fu notata la comparse delle lentigo al labbro inferiore. Nella regione anale, l'orifizio si presentava di aspetto congesto con fissurazioni e noduli sentinella, associati a congestione della mucosa del canale anale; questi aspetti lasciavano supporre una pregressa ectasia emorroidaria.

Venne comunque eseguita una pancolonscopia che evidenziò la presenza di due piccole rilevatezze sessili (1-2mm), rivestite da mucosa normale, al discendente prossimale e al trasverso medio (non correlate alla sintomatologia). Una EGDS evidenziò, inoltre, a livello gastrico (corpo-fondo) numerosi piccoli polipi (pochi millimetri), prevalentemente sessili, rivestiti da mucosa di aspetto normale; inoltre 3 polipi più rilevati, con un corto peduncolo, congesti senza segni o esiti di sanguinamento). Non erano presenti segni di anemizzazione al laboratorio. Venne programmato un monitoraggio trimestrale dell'emocromo e del sangue occulto, con controllo endoscopico dopo un anno (se tutto fosse risultato nella norma) per valutare numero e dimensione dei polipi ed eventualmente resecare quelli più grossi.

Un anno dopo, Enrico si presentò al controllo con una storia clinica caratterizzata dalla presenza nell'ultimo mese di dolori addominali peri ombellicali, con frequenza quasi quotidiana, della durata di circa mezz'ora, non correlati con i pasti, a volte correlati alla necessità di andare di corpo, a volte di intensità tale da richiedere che il bambino si stendesse. Gli esami di laboratorio, eseguiti nel corso dell'ultimo anno, avevano rilevato (in terapia marziale quasi costante) una sideremia sempre un po' bassa (27-40 mcg/dl) con emocromo sempre nella norma, sangue occulto nelle feci sempre assente, a parte una debole positività (su tre campioni, uno positivo e uno dubbio) all'ultimo controllo.

Gli esami eseguiti nel corso del ricovero, dimostrarono una ipoferritinemia (7mcg/l), con iposideremia (45mcg%) ed emocromo nella norma. All'EGDS furono riscontrati, a livello del corpo e del fondo dello stomaco, numerose formazioni polipoidi, per lo più peduncolate, di cui 6-7 più grandi di 5mm, peduncolate e 15-20 più piccole; due con erosione dell'apice che furono biopsiate con conferma della natura amartomatosa. La colonscopia, condotta fino al colon ascendente con difficoltà per presenza di materiale fecale, non riscontrò la presenza di polipi. In un secondo tempo, fu eseguito anche un clisma del tenue, che evidenziò la presenza di alcune (due-tre) formazioni polipoidi in corrispondenza del digiuno, di cui una di grandi dimensioni (3cm). Nella norma l'ecografia epato biliare, pancreatica, vescicale. Fra gli esami di laboratorio, furono inoltre eseguiti alcuni indici tumorali (LDH con isoenzimi, CA 19.9, CA 125, CEA) che risultarono tutti nella norma. Fu quindi programmato un intervento di bonifica dei polipi gastrici che venne eseguito con asportazione di una quindicina di polipi con ansa diatermica ed analisi istologica del più voluminoso, che ne confermò la natura amartomatosa. Fu inoltre programmato un intervento di asportazione dei polipi digiuno-ileali con endoscopia intra operatoria, che venne eseguito in altra

30

1-2

* Considera la laparatomia con endoscopia intraoperatoria per rimuovere i polipi > 1,5 cm

+ Si può considerare di allargare gli intervalli sulla base della storia clinica per limitare l'esposizione alle radiazioni

Tabella 3: Proposta di linee guida per la sorveglianza della sindrome di Peutz-Jeghers (McGarrity et al.) (5,6)

Bibliografia

1. Westerman AM et al. Peutz Jeghers syndrome: 78-years follow-up of the original family Lancet 1999 apr 10: 353 (9160): 1211-15

2. BoardmanLA et al. Increased risk for cancer in patients with the Peutz-Jeghers syndrome. Ann Intern Med. 1998 Jun 1; 128(11): 896-9

3. Giardiello FM et al. Increased risk of cancer in Peutz- Jeghers syndrome . N Engl J Med 1987Jun 11; 316(24): 1511-4

4. Lim W et al. Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz Jeghers syndrome. Br J Cancer 2003 Jul 21; 89(2): 308-13

5. Giardiello FM et al. Very High risk of cancer in familial Peutz Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000 dec; 119(6): 1447-53

6. Sito Geneclinics, Amos CI, McGarrity TJ,Frazier ML, Peutz-Jeghers syndrome. Revisione aggiornata al 30 dic 2002

7. De Leng WW et al. Cycloossigenase 2 expression and molecular alteration in Peutz Jeghers hamartomas and carcinomas. Clin Cancer Res 2003Aug 1; 9(8):3065-72

8. MCGarrity TJ, Peiffer LP, Amos CI, Frazier ML, Ward MG, Howet MK. Overexpression of cyclooxygenase 2 in Hamartomatous polyps of Peutz-Jeghers syndrome. Am J Gastroenterol 2003 Mar; 98(3): 671-8

9. McGarrity TJ, Kulin HE, Zaino RJ. Peutz Jeghers Syndrome Am J Gastroenterol 2000 Mar; 95(3): 596-604

10. Baumgartner G, Neuweiler J, Herzog D. Peutz Jeghers syndrome: is family screening needed. Pediatr Surg Int 2000; 16(5-6): 437-9

11. Edwards DP, KhosravianiK, Stafferton R, Phillips RK. Long-term results of polyp clearance by intraoperative enteroscopy in Peutz Jeghers syndrome. Dis Colon Rectum 2003 Jan; 46(1): 48-50