Luca viene alla nostra attenzione all'et� di 16 anni. La sua storia clinica si caratterizza per uno sviluppo psicomotorio nella norma e per la comparsa di macchie caff�-latte a un anno di vita (9 lesioni > 0,5 cm) che inducono i medici ad avanzare l'ipotesi diagnostica di neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). A due anni di vita subisce un intervento correttivo per la presenza di criptorchidismo bilaterale. Successivamente si realizza la comparsa di lentigginosi diffusa sulla cute di tutto il corpo, con incremento del numero delle lesioni nel tempo e loro diffusione anche in regione ascellare e inguinale. Non si evidenziano noduli di Lisch alla visita oculistica. La crescita staturo-ponderale si � sempre mantenuta al di sotto del 3� percentile, in presenza di un'et� ossea compatibile con l'et� cronologica. Altri reperti che emergono all'esame obiettivo (EO) sono il prognatismo, il torace carenato e le scapole alate. Al tracciato ECG si evidenzia un blocco di branca sinistro (in un unico rilievo). Buono il rendimento scolastico.

Alcune delle caratteristiche fenotipiche del ragazzo sono presenti anche in sua mamma, la quale mostra all'EO la presenza di lentigginosi diffusa e di 4 chiazze caff�-latte di diametro superiore ai 15 mm; risulta negativa alla ricerca di noduli di Lisch alla visita oculistica. Gli approfondimenti svolti sul versante cardiologico rilevano anche un aneurisma aortico di modesta entit� e una lieve disfunzione mitralica. Nel complesso nella mamma di Andrea non vengono soddisfatti i criteri minimi per porre diagnosi di NF1.

Man mano che Luca cresce e si sottopone ai controlli periodici previsti per il follow-up della sua condizione, il sospetto diagnostico di NF1 appare meno fondato. Infatti, quando viene rivalutato clinicamente, quelle macchie, che nei primi anni di vita erano state inquadrate come macchie caff�-latte, non sono mai aumentate di numero e hanno assunto nel tempo un aspetto frastagliato e irregolare. Anche le lentiggini non hanno la topografia propria del frackilng ascellare e inguinale ma sono molto pi� numerose in altri sedi cutanee. Permane poi, l'assenza dei noduli di Lisch: nonostante l'et� di Luca sia oramai superiore ai 10 anni non c'� traccia di noduli cutanei e l'anamnesi familiare � tutto sommato muta. Nonostante l'espressivit� possa essere molto variabile, a questo punto i conti proprio non tornano� L'ipotesi diagnostica pi� verosimile � allora quella della lentigginosi familiare e viene pertanto avviata l'indagine molecolare inerente, che rivela presenza di una mutazione patogenetica del gene PTPN11, responsabile della sindrome di Leopard!

La sindrome di LEOPARD � una patologia a trasmissione AD, il cui nome � l'acronimo inglese delle caratteristiche della sindrome: Lentigines, ECG conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, Pulmonic stenosis, Abnormal genitalia, Retardation of growth and sensorineural Deafness. Spesso si osservano anche un ritardo nell'accrescimento staturo-ponderale (< 3� percentile), macchie caff�-latte, criptorchidismo, prognatismo, petto carenato e scapole alate. L'espressivit� � variabile, la penetranza completa e la prognosi ben pi� favorevole che nella NF1.

E' stato indimenticabile perch� si � avuto il buonsenso di mettere in discussione una diagnosi gi� posta, mostrando l'importanza della rivalutazione clinica di un paziente anche in corso di follow-up, qualora una diagnosi si faccia meno convincente. Inoltre dimostra l'importanza dell'esame obiettivo di reperti facilmente accessibili come le lesioni iperpigmentate (dimensione, numero, distribuzione, aspetto dei margini, epoca della comparsa, evoluzione nel tempo) e della loro diagnosi differenziale, anche alla luce di altri segni e sintomi di accompagnamento. E nonostante questo, talvolta, la clinica da sola non basta per arrivare a una diagnosi e il test genetico si rivela cruciale per poi potersi esprimere correttamente in termini di prognosi.

Bibliografia di riferimento

1. Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. Leopard Sindrome. Orphanet J Rare Dis 2008;3:13.

2. Shah KN. The Diagnostic and Clinical Significance of Caf�-au-lait Macules. Pediatr Clin North Am 2010;57:1131-53.

3. OMIM-Online Mendelian Inheritance in Man.