Questa � la storia di una diagnosi tardiva ma comunque cercata con ostinazione. Lorenzo � un bambino di 15 mesi, che negli ultimi due ha presentato ricorrenti episodi di vomito associati ad astenia e sonnolenza per cui sono stati effettuati alcuni esami ematochimici con il riscontro di una elevazione delle aminotrasferasi.

Lorenzo � unigenito di genitori non consanguinei, nato a termine da gravidanza fisiologica ed espletata con parto eutocico. Il bambino ha goduto di buona salute fatta eccezione per un rallentamento fino a un vero e proprio arresto della crescita a partire dai 12 mesi di vita. All�esame obiettivo Lorenzo appare in mediocri condizioni generali, vigile e reattivo, apiretico, anitterico con un�epatomegalia omogenea di consistenza aumentata. Gli esami effettuati confermano l�elevazione delle aminotransferasi (AST 11 x N; ALT 15 x N) che si associa a una marcata alterazione del profilo coagulativo (attivit� di protrombina 30% INR 2.3, fattore V 48%) e a una ammoniemia normale. Per il rapido peggioramento dell�emostasi, Lorenzo viene trasferito d�urgenza presso un centro di trapianto epatico pediatrico (Ismett di Palermo) in vista di un possibile trapianto di fegato in urgenza.

All�ingresso in Ismett, Lorenzo presenta un quadro di insufficienza epatica a esordio subacuto (attivit� di protrombina 17%), in assenza di ittero (bilirubina tot. 0,41 mg/dl) con altri parametri sintetici discretamente conservati (albumina 3,4 g/dl, colesterolo tot. 102 mg/dl, pseudocolinesterasi 9200b U/l). Nel dubbio di una possibile intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) viene messo a dieta priva di fruttosio; viene inoltre immediatamente avviato il programma di accertamenti necessari per inserire il piccolo in lista d�attesa per il trapianto. Viene inoltre posizionato un catetere venoso centrale mediante cui � regolarmente somministrato plasma fresco congelato.

Per quanto concerne l�indagine eziologica, sono escluse le principali cause infettive (HAV, HBV, HCV, EBV, CMV, HSV 1-2, VZV, Toxoplasma, Leishmania; negativa la ricerca del DNA per, Adenovirus e Parvovirus B19), tossiche (paracetamolo) e immunologiche (normale profilo delle immunoglobuline, test di Coombs diretto negativo, negativa la ricerca di ANA, SMA, LKM, ANCA, SLA, LC-1). L�attenzione viene quindi rivolta a possibili cause metaboliche: l�analisi genetica del gene aldolasi B per le 7 mutazioni pi� comuni risulta negativa escludendo quindi l�ipotesi di una HFI; i risultati dell�analisi del profilo delle acilcarnitine, degli amminoacidi plasmatici, degli acidi grassi a lunga catena e della Carnitina libera sono nella norma.

Figura. ASL = argininosuccinic acid lyase; ASS = argininosuccinic acid synthetase; CPSI = carbamoyl phosphate synthetase I; NAGS = N-acetylglutamate synthetase; OTC = ornithine transcarbamylase.

Sulla base del riscontro di una elevazione dell�acido orotico urinario (64 mmol/mol creatinina) in un campione di urine, durante il breve ricovero a Pisa (suggestiva di un deficit del ciclo dell�urea) viene intrapresa un�alimentazione ipoproteica/ipercalorica, affiancata ad una nutrizione parenterale notturna, al fine di raggiungere l�apporto calorico desiderato (120-130 Kcal/kg con 6 g/die di proteine). In pi� occasioni per�, la ricerca di una conferma dei valori di una elevata aciduria orotica � negativa con una ammoniemia costantemente normale e comunque mai > 72 mmol/l. Tuttavia, nei giorni immediatamente successivi all�inizio della dieta ipoproteica, l�attivit� protrombinica migliora rapidamente tanto da permettere, l�esecuzione di una biopsia epatica percutanea che mostrer� un parenchima epatico con architettura lobulare conservata, pressoch� privo di infiltrato infiammatorio, con epatociti lievemente polimorfi, ampio citoplasma chiaro e minimo accumulo di glicogeno. Un reperto istopatologico, in sostanza, compatibile con alterazioni epatiche da malattia metabolica. Il proseguimento della dieta ipoproteica/ipercalorica associata a supplementazione con Arginina per bocca, determiner� una totale e duratura normalizzazione del profilo emocoagulativo. Lorenzo viene quindi dimesso, senza diagnosi certa, per proseguire a domicilio un regime dietetico a bilancio proteico controllato.

Dall�agosto 2008 Lorenzo sar� seguito ambulatorialmente a Pisa con una progressiva liberalizzazione della dieta ipoproteica (molto mal tollerata) che sar� completata solo nel settembre 2010 (dopo circa 24 mesi). Lorenzo presenta comunque in questi due anni una crescita staturale intorno al 10� centile e un peso intorno al 3� centile per l�et�, una persistente normalit� del bilancio epatico, dell�emostasi, dell�ammoniemia e dell�acido orotico urinario. La ricerca delle mutazioni del gene della Ornitina Trans Carbamilasi (OTC) sar� negativa.

Nessuna anomalia clinica e di laboratorio sar� poi riscontrata fino a oltre 12 mesi dalla completa liberalizzazione della dieta, quando, a un controllo routinario, viene nuovamente evidenziata e confermata, una anomalia dell�emostasi (attivit� di protrombina 44%; aPTT 45 sec Fibrinogeno 172 mg/dl INR 1.68) in assenza di significate alterazioni del quadro clinico, della ammoniemia e degli enzimi epatici, ma questa volta nuovamente in presenza di una aciduria orotica patologica. Lorenzo verr� rimesso prudenzialmente a un regime ipoproteico (2 gm/kg) con una rapida normalizzazione dell�emostasi. Questa volta una nuova ricerca delle mutazioni del gene OTC identificher� una mutazione patogenetica.

Il deficit di ornitina transcarbamilasi � il pi� comune dei difetti del ciclo dell�urea con un�incidenza di 1:14.000 e una trasmissione X-linked. La presentazione clinica nei maschi avviene generalmente nel periodo neonatale con iperammoniemia acuta e coma che pu� risultare letale se non tempestivamente trattata. Nelle femmine eterozigoti e nei maschi in cui il difetto genetico determina solo una riduzione dell�attivit� enzimatica, il deficit di OCT pu� presentarsi in epoche della vita diverse e con una grande variabilit� clinica tanto che � stimato che ben il 60% dei deficit di OTC non vengono poste in et� non neonatale e nell�infanzia, ma anche in et� adulta.

Bibliografia di riferimento

• Smith W, Kishnani PS, Lee B, et al. Urea Cycle Disorders: Clinical Presentation Outside the Newborn Period. Crit Care Clin 2005;21:S9-S17.