Neurofibromatosi tipo I (parte prima)

Giorgio Bartolozzi

Membro della Commissione Nazionale Vaccini

Indirizzo per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it

La neurofibromatosi (una volta chiamata malattia di Recklinghausen), � un'affezione autosomica dominante alla quale il pediatra pensa con una certa frequenza, anche se la sua incidenza � solo di un caso su 3000 (un pediatra, con 80 nuovi nati ogni anno e con una carriera di 40 anni, in media pu� averne visto un solo caso).

Sono le macchie caff� e latte che richiamano alla mente del curante, la possibilit� di una neurofibromatosi, anche se esse non sono cos� numerose come dovrebbero e anche se non hanno i caratteri classici di riconoscimento. Purtroppo capita a volte che, sull'onda della soddisfazione per una diagnosi difficile, il pediatra comunichi ai genitori i suoi sospetti diagnostici e quindi inserisca nella loro mente il dubbio che il proprio figlio sia affetto da una malattia grave, purtroppo non curabile. Poich� non esistono esami che siano in grado di escludere o di confermare al 100% la diagnosi, il dubbio nella mente dei genitori rimane. Si arriva cos�, spesso senza confermare o escludere la malattia, alle visite specialistiche del dermatologo, dell'oculista, del neurologo pediatra, del genetista e cos� via.

Per questo ho letto con interesse una Rivista comparsa sul Pediatrics di Gennaio 2009, di cui penso di riportare i punti salienti per impostare bene e risolvere il quesito diagnostico prima di parlarne apertamente con i genitori (Williams VC, Lucas J, Babcock MA, et al. Neurofibromatosis type I revisited. Pediatrics 2009;123:124-33).

La neurofibromatosi tipo I (NF1) � una delle pi� comuni malattie autosomico-dominanti del sistema nervoso, con un'incidenza di un caso su 2500-3000 soggetti, indipendentemente dalla etnia e dal sesso. La malattia � proteiforme: nella maggioranza dei casi tutto si limita alle macchie caff� e latte (75% dei casi), ma nel 25% dei pazienti si sviluppano tumori che vanno dai neurofibromi cutanei ai tumori del sistema nervoso, ai feocromocitomi fino ai fibrosarcomi. La malattia � dovuta a un'alterazione della differenziazione delle cellule della cresta neurale durante gli stadi precoci dell'embriogenesi, probabilmente come conseguenza dell'alterazione del fattore di crescita nervosa o del fattore di crescita gliale.

Usualmente la diagnosi si basa almeno due dei seguenti sette aspetti clinici, stabiliti nel 1987 dal National Institutes of Health Consensus Development Conference:

1. Macchie caff� e latte (> 0,5 cm al diametro maggiore nei prepuberi e > 1,5 cm in soggetti dopo la pubert�);

2. Numerose aree iperpigmentate di 2-3 mm di diametro (efelidi) alle pieghe cutanee (ascella e inguine);

3. Noduli di Lisch (amartomi dell'iride);

4. Due o pi� neurofibromi o > 1 neurofibroma plessiforme;

5. Gliomi delle vie ottiche;

6. Lesioni ossee caratteristiche (displasia dello sfenoide, curvatura della tibia e della fibula, pseudoartrosi degli arti inferiori, cifosi, scoliosi);

7. Familiarit� di primo grado con neurofibromatosi tipo I (NF1), diagnosticata secondo questi criteri. Da ricordare che nel 30-50% dei casi si tratta di nuove mutazioni.

Aspetti clinici

Valutazione annuale della pressione arteriosa e del cuore

Arteriografia renale ed escrezione delle catecolamine e dei metaboliti totali urinari nelle 24 ore per la pressione arteriosa: inviare i pazienti con soffi al cardiologo pediatra.

Macchie caff� e latte

Sebbene esse possano essere presenti alla nascita, usualmente si sviluppano dai primi mesi di vita ai due anni di et�. La loro comparsa � spesso il primo aspetto delle NF1 (Figura 1). Il numero delle macchie pu� essere elevato, fino a molte dozzine, ma n� il loro numero n� la loro grandezza sono legati alla gravit� della malattia. La grandezza e il numero di queste macchie � invece importante per la diagnosi: la presenza di ≥ 6 macchie caff� e latte di > 0,5 cm di diametro prima della pubert� o di 1,5 cm di diametro dopo la pubert� � il primo criterio diagnostico (Figura 2). Le macchie caff� e latte non hanno tendenza a una trasformazione maligna. Per i pazienti che sono disturbati dalla loro presenza, � possibile dare dei consigli su come camuffarle. D'altra parte non ci sono prove a favore delle terapia laser per la loro rimozione.

Figura 1. Manifestazioni cliniche della NF 1 in merito alla loro et� di comparsa

OPG = glioma del nervo ottico

Figura 2. Aspetti clinici della neurofibromatosi.

Efelidi alle pieghe cutanee

Le efelidi alle ascelle e all'inguine (segno di Crowe) si riscontrano pi� speso a 3-5 anni di et�. Queste efelidi sono tipicamente piccole (2-3 mm di diametro), iperpigmentate.

Altre sedi delle efelidi sono: l'area fra le palpebre, intorno al collo, sotto il seno. In alcuni pazienti le efelidi possono essere presenti al di l� di queste regioni.

Noduli di Lisch

I noduli di Lisch sono degli amartomi melanocitici dell'iride che non disturbano la visione (Figura 3). Essi tipicamente compaiono fra i 5 e i 10 anni di et�: si rendono ben visibili a un oculista con esperienza mediante una lampada a fessura. I noduli di Lisch sono patognomonici della NF1 e debbono essere distinti dai nevi dell'iride, che si osservano nella popolazione in generale.

Figura 3. Neurofibromatosi 1. Amartomi pigmentati dell'iride (noduli di Lisch) (Zitelli BJ et al, 2002)

Neurofibromi

I neurofibromi sono tumori delle cellule di Schwann che derivano dal tessuto fibroso che circonda la guaina dei nervi periferici; essi sono composti dalle cellule di Schwann, che costituiscono l'origine del tumore. A volte i pazienti presentano un prurito localizzato, associato ai neurofibromi, forse dovuto all'attivazione delle mast-cellen e alla loro successiva degranulazione. Non c'� accordo sull'uso degli antistaminici, mentre sono raccomandati gli emollienti per prevenire l'irritazione e viene raccomandato di evitare il caldo estremo.

I neurofibromi possono essere suddivisi in 4 gruppi:

• Cutanei focali o diffusi

• Sottocutanei

• Plessiformi nodulari o diffusi

• Spinali

La localizzazione e il numero di neurofibromi non � prevedibile, perch� essi variano fra un paziente e l'altro anche nella stessa famiglia. I neurofibromi cutanei e sottocutanei insorgono tardivamente nella fanciullezza o precocemente nell'adolescenza, raramente causano dolore e non si trasformano in tumori maligni. Determinano sensazione di disagio nel paziente e un'estrema deturpazione dell'aspetto, per cui spesso richiedono l'intervento del chirurgo. I pazienti vanno avvertiti che possono comparire delle cicatrici ipertrofiche dopo l'operazione. Il laser a CO2 pu� essere utile per la rimozione delle lesioni pi� piccole.

La rimozione dei neurofibromi sottocutanei � pi� facile che esiti in deficit neurologici: questo tipo di neurofibromi si evidenzia alla palpazione della cute e pu� essere accompagnato da dolore o sensazione di prurito lungo il nervo colpito. I neurofibromi spinali possono insorgere in una o pi� radici nervose e possono associarsi a deficit neurologici sensitivi o motori.

Neurofibromi plessiformi

I neurofibromi plessiformi differiscono dai neurofibromi focali cutanei, perch� originano da molti fasci nervosi e tendono a crescere lungo la lunghezza del nervo. Queste lesioni tipicamente sono presenti alla nascita e continuano a comparire fino alla tarda adolescenza e alla prima parte dell'et� adulta. Essi insorgono in circa il 30% dei pazienti con neurofibromatosi, senza contare le lesioni interne che spesso rimangono non diagnosticate. Essi sono caratterizzati da un periodo di rapida crescita durante l'adolescenza, seguito da periodi di apparente inattivit�. I neurofibromi plessiformi ingrandiscono circondando strutture diverse, come la cute, la faccia, i muscoli, le ossa e gli organi interni, dando spesso dolore.

Si suddividono in 3 categorie:

• Superficiali

• Spostanti

• Invasivi

Essi sono ben valutabili come grandezza con la risonanza magnetica. I neurofibromi plessiformi spostanti e invasivi sono i pi� pericolosi per la loro capacit� di trasformasi in tumori maligni delle guaine dei nervi periferici.

I neurofibromi plessiformi possono essere trattati con la chirurgia, ma la loro caratteristica infiltrazione rende spesso incompleta l'escissione. La resezione di forme piccole e superficiali nel bambino pu� prevenire le complicazioni, associate a queste lesioni pi� tardi nella vita. Tuttavia va tenuto presente il rischio di associazione con deficit neurologici, associati alla rimozione del tumore.

Tumori maligni della guaina dei nervi periferici

I pazienti con neurofibromatosi hanno un rischio del 10% di sviluppare un sarcoma aggressivo a cellule fusiformi, indicato con l'acronimo MPNST. Questi tumori derivano da neurofibromi plessiformi, anche se nel 36% di questi tumori maligni non viene descritto un precedente neurofibroma plessiforme.

I pazienti con MPNST hanno in generale dolore e deficit neurologici. La tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio � una prova sensibile e specifica per differenziare i neurofibromi plessiformi benigni dai MPNST. Gli MPNST sono spesso resistenti alla terapia e spesso metastatizzano, per cui hanno una cattiva prognosi. La cura standard consiste nell'escissione chirurgica seguita dalla radioterapia. L'uso della chemioterapia rimane controverso.

Neuropatia neurofibromatosa

� importante distinguere i deficit senso-motori, che avvengono come conseguenza di una neurofibromatosi spinale dalla neuropatia neurofibromatosa che colpisce l'1,3% dei pazienti con neurofibromatosi. Questa neuropatia � una rara manifestazione della neurofibromatosi: essa si presenta come una forma distale, simmetrica, caratterizzata clinicamente dallo sviluppo precoce di un gran numero di neurofibromi sottocutanei. In contrasto con la neuropatia associata alla neurofibromatosi tipo 2 (che comprende il 10% delle neurofibromatosi ed � caratterizzata da neurinomi bilaterali dell'acustico e da un genitore con una forma simile), la neuropatia della neurofibromatosi tipo 1 � accompagnata da un deficit sensoriale senza deterioramento clinico o neurofisiologico.

Displasia scheletrica

I pazienti con neurofibromatosi 1 presentano molte displasie scheletriche:

• Bassa statura

• Scoliosi distrofica

• Pseudoartrosi tibiale (falsa articolazione che si forma in seguito a una frattura scomposta)

• Displasia dell'ala dello sfenoide

Il 14% dei pazienti con neurofibromatosi si situa al di sotto delle 2 DS per l'altezza, in rapporto alla loro et�. La scoliosi colpisce dal 10 al 26% dei pazienti, per cui i bambini vanno esaminati annualmente sotto questo riguardo: nei casi leggeri pu� bastare un busto, nei casi pi� gravi � necessaria una correzione chirurgica. La forma pi� grave (10% dei pazienti con neurofibromatosi) necessita di un intervento precoce per evitare compressioni midollari con paralisi degli arti e disfunzioni dell'intestino e della vescica urinaria.

La displasia dell'ala dello sfenoide comporta un difetto unilaterale del piatto orbitale e dell'osso frontale, che si pu� presentare come forma isolata senza altri sintomi.

La displasia delle ossa lunghe, come la displasia tibiale congenita con pseudoartrosi, porta a un'incurvatura della gamba. L'osso presenta un assottigliamento della corticale, che predispone a fratture patologiche per il carico del peso nel primo anno di vita. Le ripetute fratture e l'incapacit� a guarire determina la pseudoartrosi. La pseudoartrosi risponde poco alla chirurgia per la grave osteopenia, per cui alcuni pazienti vanno sottoposti ad amputazione. Un trattamento precoce con bifosfonati pu� risultare utile.

L'osteopenia pu� portare a un'osteoporosi e a fratture pi� tardi nella vita. Avviare i bambini all'esercizio fisico pu� migliorare la situazione dell'osso.